Proof-of-Concept: Pilotní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie oseltamivir versus placebo pro imunitní trombocytopenii

Vysvětlení (zdůvodnění současné studie):

Navzdory povzbudivému případu popsanému výše nebyl oseltamivir přísně testován na lidech, aby se určila jeho účinnost při léčbě ITP. Oseltamivir je atraktivní lék pro ITP, protože se specificky zaměřuje na patofyziologický mechanismus, který se zdá být důležitý pro rozvoj ITP, a má profil benigních vedlejších účinků ve srovnání se standardní terapií ITP. Než však bude možné financujícím organizacím zdůvodnit definitivní, multicentrickou randomizovanou studii, je zapotřebí důkladnějších důkazů, že oseltamivir ovlivňuje desialylaci u lidí.

Vyšetřovatelé proto navrhují první randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii k posouzení dopadu oseltamiviru na biologické markery u dospělých pacientů s ITP. Tato studie také poskytne informace o proveditelnosti náboru do definitivního pokusu, který by byl koordinován v nemocnici St. Michael's Hospital (SMH).

Dopad:

Nejvhodnější léčba pacientů s perzistující ITP představuje oblast velkého klinického zájmu zatíženou nepřijatelnou nejistotou. Tato studie má potenciál dramaticky změnit léčbu ITP. Pokud budou výsledky definitivní studie pozitivní, vědci předpokládají posun od nespecifické imuno-otupující terapie, jako je prednison, k terapii na míru, jako je oseltamivir. Cílená terapie ITP je aktuální a relevantní koncept. Mohlo by to snížit celoživotní zátěž souhrnné imunosupresivní terapie, související toxicitu léků a zlepšit dlouhodobé i krátkodobé zdravotní výsledky u této populace pacientů.

Výzkumná otázka:

Mají dospělí (≥ 18 let) s ITP léčení oseltamivirem v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů zvýšenou průměrnou sialylaci glykoproteinu krevních destiček ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo?

Primární cíl:

Primárním cílem této studie je posoudit vliv oseltamiviru na průměrnou sialylaci glykoproteinu krevních destiček při perorálním podávání v dávce 75 mg dvakrát denně oproti placebu po dobu pěti po sobě jdoucích dnů při léčbě ITP u dospělých pacientů (≥ 18 let).

Sekundární cíle:

Sekundární cíle se týkají proveditelnosti provedení následné definitivní randomizované studie zaměřené na účinnost léčby a zahrnují:

1. Procento vhodných pacientů, kteří byli úspěšně přijati;
2. Počet pacientů přijatých za měsíc;
3. Procento pacientů, kteří dostali studovaný lék do 12 hodin od randomizace;
4. Procento pacientů, kteří dostali každou plánovanou dávku studovaného léku zaslepeným způsobem;
5. Procento pacientů, kteří dokončili sledování šest měsíců po randomizaci.

Dalšími výzkumnými cíli je určit v každé léčebné větvi:

1. Průměrný počet krevních destiček;
2. Podíl pacientů, kteří dostávali další terapii založenou na ITP během 12měsíčního období sledování studie;
3. Frekvence CD4+ a CD8+ T regulačních buněk;
4. Cytokinové profily;
5. Specificita/titr protilátky proti destičkovému glykoproteinu; a
6. Účinky těchto protilátek na makrofágy a hepatocyty zprostředkovanou Fc-dependentní a nezávislou fagocytózu in vitro.

Metody: Návrh pokusu, účastníci, intervence a výsledky:

Zkušební design:

Jedná se o jednocentrovou, pilotní, dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolovanou klinickou studii ověřující koncepci, která má určit vliv oseltamiviru na střední sialylaci glykoproteinu krevních destiček u pacientů s ITP. Způsobilí účastníci budou randomizováni do jednoho ze dvou léčebných režimů v alokačním poměru 1:1, přičemž budou dostávat buď oseltamivir (podávaný perorálně v dávce 75 mg dvakrát denně) nebo placebo (podávané perorálně dvakrát denně) po dobu pěti po sobě jdoucích dnů.

Informace pro účastníky:

Ke studii budou osloveni ti, kteří jsou schopni poskytnout informovaný souhlas splňující kritéria způsobilosti pro studii podle úsudku zkoušejících. Formulář informovaného souhlasu (ICF) a proces získání informovaného souhlasu budou v souladu s institucionálními, místními, národními a mezinárodními zákony, pravidly a předpisy. MKF bude subjektem podepsán a opatřen datem předtím, než se subjekt zapojí do jakýchkoli aktivit souvisejících se studií. Pokud budou provedeny jakékoli významné změny v designu studie, bude vydán dodatek protokolu, který předloží/schválí REB a podepíše zkoušející pracoviště. Změny protokolu budou předloženy subjektu a dojde k opakovaným procedurám ICF.

Studijní web:

Půjde o studii jednoho centra prováděnou na SMH, Toronto, Ontario, Kanada. Všechny laboratorní prvky budou měřeny/studovány v klinické hematologické laboratoři SMH nebo v laboratoři biologie krevních destiček Dr. Ni v Li Ka Shing Knowledge Institute.

Popis intervencí:

Všichni účastníci studie budou dostávat buď oseltamivir (podávaný perorálně v dávce 75 mg dvakrát denně) nebo placebo (podávané perorálně dvakrát denně) po dobu pěti po sobě jdoucích dnů. Screening potenciálních účastníků studie proběhne do 7 dnů od data randomizace (den 0). Screening může proběhnout v den 0. Účastník studie bude randomizován v den 0 a podávání studovaného léku začne v den 1 a skončí v den 5.

Všechny tobolky budou vydávány ve formátu blistrového balení. Tobolky oseltamiviru a placeba budou zapouzdřeny, aby vypadaly stejně. Balení a označení blistrových balení provede lékárník studie na SMH. Pro sledování souladu bude blistr zkontrolován v den 5 (nebo do 3 dnů po dokončení studie léku) a bude použit deník účastníka. K přerušení léčby během studie může dojít z důvodu nežádoucích účinků, požadavku účastníka nebo ošetřujícího lékaře (např. pokud pacient vyžaduje standardní terapii ITP). Důvod přerušení bude pečlivě shromážděn a zdokumentován. Po dobu trvání studie nebudou probíhat žádné další studijní intervence kromě toho, co již bylo popsáno výše.

Společné zásahy:

Vyšetřovatelé předpokládají, že vzácní pacienti budou dostávat další terapii ITP v průběhu sledování studie, zejména pokud jejich počet krevních destiček klesne pod 20 x 109/l. Zkoušející proto budou shromažďovat údaje týkající se imunosupresivní terapie ve všech časových bodech sledování.

Proveditelnost intervence a studijní populace Oseltamivir je bezpečný a dobře tolerovaný lék. Dávka a délka léčby použité v této studii jsou akceptovaným režimem pro léčbu chřipky. Nejčastějšími nežádoucími účinky (2–15 %) jsou gastrointestinální příznaky (nevolnost, bolesti břicha a průjem). Současná léčba ITP druhé/třetí linie zahrnuje řadu imunosupresivních režimů s různou účinností a značnými nežádoucími účinky nebo pozorování bez terapie (v závislosti na počtu krevních destiček pacienta a riziku krvácení). Rampa s placebem a oseltamivirem jsou eticky správná z důvodů uvedených výše a protože výzkumníci vylučují pacienty s těžkou trombocytopenií (

Metody: Randomizace

Generování sekvence, skrytí alokace a implementace:

Ke skrytí alokace dojde centralizovanou webovou randomizací pomocí zapečetěných obálek s počítačem generovanou alokační sekvencí 1:1 vytvořenou nezávisle statistikem studie, prof. Kevinem Thorpem. Účastníci budou náhodně rozděleni do permutovaných bloků různé velikosti, aby se dosáhlo rovnováhy rozdělení mezi dvě léčebné skupiny (toto bude skryto účastníkům, lékařům a sběratelům dat).

Oslepující:

Účastníci studie, lékaři, sběrači dat a laboratorní analytici budou oslepeni. Zaslepení účastníků a klinických lékařů bude dosaženo použitím identicky vypadajících kapslí oseltamiviru a placeba (dosaženo nadměrným zapouzdřením). Zaslepení laboratorních technologů má zvláštní význam, protože primární výsledek určuje technolog.

Odslepení V případě lékařské pohotovosti, kdy řízení stavu účastníka vyžaduje znalost studovaného léku, může být přiřazení léčby odslepeno, aby byla odhalena identita vydaného studijního léku. Vyšetřovatelé, kteří chtějí odslepit přiřazení léčby účastníka, se obrátí na hlavního zkoušejícího (Dr. M. Sholzberg), nebo v nepřítomnosti hlavního řešitele; spoluřešitel, Dr. Gloria Lim. Koordinátor klinického výzkumu (CRC) bude kontaktován, aby zapsal důvod odslepení, jméno zkoušejícího požadujícího odslepení, datum a čas odslepení.

Metody: Sběr, správa a analýza dat

Zdrojová data Vyšetřovatelé a zaměstnanci studie budou udržovat přiměřenou a přesnou zdrojovou dokumentaci pro dokumentaci léčby a studijního průběhu subjektu a pro doložení integrity dat studie předložených ke kontrole regulačním orgánům. Dokumentaci vyplní studijní pracovníci a musí být vyplněna pro každý vyšetřovaný subjekt s přesně zaznamenanými všemi požadovanými studijními údaji. Zkoušející má vždy konečnou odpovědnost za přesnost a autenticitu klinických údajů.

Analýza:

Primární výsledek Primární analýza glykoproteinu krevních destiček bude provedena pomocí ANCOVA, kde je upravena základní hodnota. Účinek léčby bude vyjádřen jako upravený průměrný rozdíl. K analýze primárního výsledku bude použit přístup intence-to-treat (ITT). Pokud je pozorován významný rozdíl v den 5, sekundární analýza použije lineární model se smíšeným účinkem, aby se prozkoumala doba trvání účinku léčby.

Sekundární výsledky proveditelnosti

Vyšetřovatelé stanovili některé minimální cíle pro výsledky proveditelnosti, které usnadní posouzení proveditelnosti provedení větší studie. Cíle, kterých chtějí vyšetřovatelé dosáhnout, jsou:

1. Bylo přijato alespoň 30 % způsobilých pacientů
2. Přibližně dva pacienti za měsíc
3. Nejméně 80 % dostane studovaný lék do 12 hodin od zařazení
4. Minimálně 90% úspěšné zaslepení distribuce léků
5. Alespoň 80 % dokončí 12měsíční sledování

Sekundární klinické výsledky a výsledky biomarkerů Vzhledem k malé velikosti vzorku této studie je třeba zdůraznit, že všechny sekundární výsledky by měly být považovány za podpůrné nebo popisující mechanismy související s primárními nálezy. Použité statistické metody se proto budou používat spíše pro účely odhadu účinku než pro formální statistické vyvozování. Rozdíl v podílu léčených ITP terapií bude vyjádřen jako rozdíl absolutního rizika s 95% intervalem spolehlivosti. S výjimkou studie fagocytózy in vitro (výsledek 6) budou všechny ostatní biomarkery podrobeny primární analýze jejich hladin 5. dne. Model ANCOVA bude použit k odhadu rozdílu mezi skupinami upraveného na základní linii. Pokud je to možné (např. modelová konvergance) lineární modely se smíšeným efektem budou zkoumat časový průběh krevních destiček a cytokinů podle léčené skupiny. Kromě standardního přístupu ITT budou také prováděny analýzy biomarkerů podle protokolu. Konečně "Účinky těchto protilátek na makrofágy a hepatocyty zprostředkovanou Fc-dependentní a nezávislou fagocytózu in vitro" je jednorázová laboratorní analýza. Rozdíl v průměrné intenzitě fluorescence bude odhadnut z lineárního regresního modelu, který se přizpůsobí třídě protilátek. Bude také prozkoumána možnost interakce mezi léčbou a třídou protilátek. Všechny analýzy biomarkerů budou doplněny o grafické zobrazení výsledků.