Proof-of-Concept: uno studio pilota, randomizzato, in doppio cieco di oseltamivir rispetto al placebo per la trombocitopenia immunitaria

Spiegazione (del fondamento logico dello studio attuale):

Nonostante l'incoraggiante case report sopra descritto, l'oseltamivir non è stato rigorosamente testato sull'uomo per determinarne l'efficacia nella gestione dell'ITP. L'oseltamivir è un farmaco attraente per l'ITP poiché mira specificamente a un meccanismo fisiopatologico che sembra essere importante per lo sviluppo dell'ITP e ha un profilo di effetti collaterali benigni rispetto alla terapia standard per l'ITP. Tuttavia, sono necessarie prove più solide che l'oseltamivir influisca sulla desialilazione negli esseri umani prima che uno studio randomizzato multicentrico definitivo possa essere giustificato ai finanziatori.

I ricercatori propongono quindi il primo studio randomizzato, in doppio cieco, per valutare l'impatto dell'oseltamivir sui marcatori biologici nei pazienti adulti con ITP. Questo studio fornirà anche informazioni sulla fattibilità del reclutamento in una sperimentazione definitiva, che sarebbe coordinata presso il St. Michael's Hospital (SMH).

Impatto:

Il trattamento più appropriato dei pazienti con PTI persistente rappresenta un'area di grande interesse clinico gravata da un'incertezza inaccettabile. Questo studio ha il potenziale per cambiare radicalmente il trattamento dell'ITP. Se i risultati dello studio definitivo saranno positivi, i ricercatori prevedono un allontanamento dalla terapia immunitaria non specifica come il prednisone, verso una terapia su misura come l'oseltamivir. La terapia mirata per l'ITP è un concetto tempestivo e pertinente. Potrebbe ridurre il carico di terapia immunosoppressiva sommativa per tutta la vita, la tossicità associata ai farmaci e migliorare i risultati di salute a lungo e breve termine per questa popolazione di pazienti.

Domanda di ricerca:

Gli adulti (≥ 18 anni) con ITP trattati con oseltamivir a 75 mg due volte al giorno per 5 giorni consecutivi hanno un aumento della sialilazione media della glicoproteina piastrinica rispetto a quelli trattati con placebo?

Obiettivo primario:

L'obiettivo primario di questo studio è valutare l'impatto dell'oseltamivir sulla sialilazione media della glicoproteina piastrinica quando somministrato per via orale a 75 mg due volte al giorno rispetto al placebo per cinque giorni consecutivi nella gestione della PTI in pazienti adulti (≥ 18 anni).

Obiettivi secondari:

Gli obiettivi secondari riguardano la fattibilità di condurre un successivo studio randomizzato definitivo incentrato sull'efficacia del trattamento e includono:

1. La percentuale di pazienti idonei che sono stati reclutati con successo;
2. Il numero di pazienti reclutati al mese;
3. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto il farmaco in studio entro 12 ore dalla randomizzazione;
4. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto ogni dose programmata del farmaco oggetto dello studio in cieco;
5. La percentuale di pazienti che hanno completato il follow-up sei mesi dopo la randomizzazione.

Ulteriori obiettivi esplorativi sono determinare in ciascun braccio di trattamento:

1. La conta piastrinica media;
2. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto una terapia aggiuntiva a base di ITP durante il periodo di follow-up di 12 mesi dello studio;
3. Frequenze delle cellule T regolatorie CD4+ e CD8+;
4. Profili di citochine;
5. La specificità/titolo anticorpale anti-glicoproteina piastrinica; e
6. Gli effetti di questi anticorpi sulla fagocitosi Fc-dipendente e indipendente mediata da macrofagi ed epatociti in vitro.

Metodi: progettazione della sperimentazione, partecipanti, interventi e risultati:

Progetto di prova:

Si tratta di uno studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco, a singolo centro, pilota, proof-of-concept, per determinare l'impatto dell'oseltamivir sulla sialilazione media della glicoproteina piastrinica nei pazienti con ITP. I partecipanti idonei saranno randomizzati a uno dei due regimi di trattamento in un rapporto di allocazione 1:1, ricevendo oseltamivir (somministrato per via orale a 75 mg due volte al giorno) o placebo (somministrato per via orale due volte al giorno) per cinque giorni consecutivi.

Informazioni per i partecipanti:

Coloro che sono in grado di fornire il consenso informato che soddisfano i criteri di ammissibilità allo studio, secondo il giudizio degli investigatori, saranno contattati per lo studio. Il modulo di consenso informato (ICF) e il processo per ottenere il consenso informato rispetteranno leggi, norme e regolamenti istituzionali, locali, nazionali e internazionali. L'ICF sarà firmato e datato dal soggetto prima che il soggetto partecipi a qualsiasi attività correlata allo studio. Se vengono apportate modifiche significative al disegno dello studio, verrà emesso un emendamento al protocollo, presentato/approvato dal REB e firmato dallo sperimentatore del sito. Le modifiche al protocollo saranno presentate al soggetto e si verificheranno ripetute procedure ICF.

Sito di studio:

Questo sarà uno studio a centro singolo condotto presso SMH, Toronto, Ontario, Canada. Tutti gli elementi di laboratorio saranno misurati/studiati presso il laboratorio di ematologia clinica SMH o presso il laboratorio di biologia piastrinica del Dr. Ni presso il Li Ka Shing Knowledge Institute.

Descrizione degli Interventi:

Tutti i partecipanti allo studio riceveranno oseltamivir (somministrato per via orale a 75 mg due volte al giorno) o placebo (somministrato per via orale due volte al giorno) per cinque giorni consecutivi. Lo screening dei potenziali partecipanti allo studio avverrà entro 7 giorni dalla data di randomizzazione (giorno 0). Lo screening può avvenire il giorno 0. Il partecipante allo studio sarà randomizzato il giorno 0 e la somministrazione del farmaco in studio inizierà il giorno 1 e terminerà il giorno 5.

Tutte le capsule saranno erogate in formato blister. Le capsule di oseltamivir e placebo saranno incapsulate per avere lo stesso aspetto. L'imballaggio e l'etichettatura dei blister saranno eseguiti dal farmacista dello studio presso SMH. Per monitorare la conformità, il blister verrà rivisto al giorno 5 (o entro 3 giorni dal completamento del farmaco in studio) e verrà utilizzato un diario del partecipante. L'interruzione del trattamento durante il processo può verificarsi a causa di effetti avversi, richiesta del partecipante o del medico curante (ad esempio se il paziente richiede una terapia ITP standard). Il motivo dell'interruzione sarà accuratamente raccolto e documentato. Per tutta la durata della sperimentazione non sono previsti ulteriori interventi di studio oltre a quanto già sopra descritto.

Co-interventi:

I ricercatori prevedono che i pazienti rari riceveranno una terapia ITP aggiuntiva nel corso del follow-up dello studio, in particolare se la loro conta piastrinica scende al di sotto di 20 x 109/L. Pertanto, gli investigatori raccoglieranno dati riguardanti la terapia immunosoppressiva in tutti i punti temporali di follow-up.

Fattibilità dell'intervento e popolazione in studio L'oseltamivir è un farmaco sicuro e ben tollerato. La dose e la durata del trattamento utilizzate in questo studio è il regime accettato per il trattamento dell'influenza. Gli effetti indesiderati più comuni (2-15%) sono sintomi gastrointestinali (nausea, dolori addominali e diarrea). L'attuale gestione di seconda/terza linea dell'ITP comporta una gamma di regimi immunosoppressivi con efficacia variabile e notevoli effetti avversi, o l'osservazione senza terapia (a seconda della conta piastrinica del paziente e del rischio di sanguinamento). I bracci di trattamento con placebo e oseltamivir sono eticamente validi per i motivi sopra elencati e perché i ricercatori stanno escludendo i pazienti con grave trombocitopenia (

Metodi: randomizzazione

Generazione di sequenze, occultamento di allocazione e implementazione:

L'occultamento dell'allocazione avverrà mediante randomizzazione centralizzata basata sul web utilizzando buste sigillate, con una sequenza di allocazione generata dal computer 1:1 creata indipendentemente dallo statistico dello studio, il Prof. Kevin Thorpe. I partecipanti saranno randomizzati con blocchi permutati di dimensioni variabili per raggiungere un equilibrio di allocazione tra i due gruppi di trattamento (questo sarà nascosto a partecipanti, medici e raccoglitori di dati).

Accecante:

I partecipanti allo studio, i medici, i raccoglitori di dati e gli analisti di laboratorio saranno accecati. L'accecamento dei partecipanti e dei medici sarà ottenuto con l'uso di capsule apparentemente identiche di oseltamivir e placebo (ottenuto tramite sovraincapsulamento). L'accecamento dei tecnologi di laboratorio è di particolare importanza poiché l'esito primario è determinato dal tecnologo.

Apertura del cieco In caso di emergenza medica, quando la gestione delle condizioni di un partecipante richiede la conoscenza del farmaco in studio, l'assegnazione del trattamento può essere aperta per rivelare l'identità del farmaco in studio dispensato. Gli investigatori che cercano di sbloccare l'assegnazione del trattamento del partecipante contatteranno il Principal Investigator (Dr. M. Sholzberg), o in assenza del Principal Investigator; il co-investigatore, la dottoressa Gloria Lim. Il coordinatore della ricerca clinica (CRC) verrà contattato per registrare il motivo dell'apertura, il nome dello sperimentatore che richiede l'apertura, la data e l'ora dell'apertura.

Metodi: raccolta, gestione e analisi dei dati

Dati di origine Gli investigatori e il personale dello studio manterranno una documentazione di origine adeguata e accurata per documentare il trattamento e il corso di studio di un soggetto e per comprovare l'integrità dei dati dello studio presentati per la revisione alle autorità di regolamentazione. La documentazione sarà compilata dal personale dello studio e dovrà essere completata per ogni soggetto sottoposto a screening con tutti i dati di studio richiesti accuratamente registrati. Lo sperimentatore ha sempre la responsabilità finale dell'accuratezza e dell'autenticità dei dati clinici.

Analisi:

Esito primario L'analisi primaria della glicoproteina piastrinica sarà condotta utilizzando ANCOVA in cui il valore basale è aggiustato per. L'effetto del trattamento sarà espresso come differenza media aggiustata. L'approccio intent-to-treat (ITT) verrà impiegato per l'analisi dell'outcome primario. Se si osserva una differenza significativa al giorno 5, un'analisi secondaria impiegherà un modello a effetti misti lineare per esplorare la durata dell'effetto del trattamento.

Risultati secondari di fattibilità

Gli investigatori hanno fissato alcuni obiettivi minimi per i risultati di fattibilità che faciliteranno la valutazione della fattibilità per condurre una sperimentazione più ampia. Gli obiettivi che gli investigatori sperano di raggiungere sono:

1. Almeno il 30% dei pazienti eleggibili reclutati
2. Reclutati circa due pazienti al mese
3. Almeno l'80% riceve il farmaco oggetto dello studio entro 12 ore dall'arruolamento
4. Almeno il 90% di accecamento riuscito della distribuzione del farmaco
5. Almeno l'80% completa il follow-up di 12 mesi

Risultati secondari clinici e dei biomarcatori Data la piccola dimensione del campione di questo studio, è necessario sottolineare che tutti i risultati secondari dovrebbero essere visti come supporto o descrizione dei meccanismi correlati ai risultati primari. Pertanto, i metodi statistici impiegati saranno utilizzati per scopi di stima degli effetti piuttosto che per inferenza statistica formale. La differenza nella proporzione che riceve la terapia ITP sarà espressa come differenza di rischio assoluto con un intervallo di confidenza del 95%. Ad eccezione dello studio sulla fagocitosi in vitro (risultato 6), tutti gli altri biomarcatori saranno sottoposti a un'analisi primaria dei loro livelli al giorno 5. Il modello ANCOVA verrà utilizzato per stimare la differenza aggiustata al basale tra i gruppi. Se possibile (es. convergenza del modello) i modelli lineari a effetti misti esamineranno l'andamento temporale delle piastrine e delle citochine per gruppo di trattamento. Oltre all'approccio ITT standard, saranno condotte anche analisi per protocollo dei biomarcatori. Infine, "Gli effetti di questi anticorpi sulla fagocitosi Fc-dipendente e indipendente mediata da macrofagi ed epatociti in vitro" è un'analisi di laboratorio una tantum. La differenza nell'intensità media della fluorescenza sarà stimata da un modello di regressione lineare che si adatta alla classe anticorpale. Sarà anche esplorata la possibilità di un'interazione tra trattamento e classe anticorpale. Tutte le analisi dei biomarcatori saranno integrate con visualizzazioni grafiche dei risultati.