Dowód słuszności koncepcji: pilotażowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą skuteczności oseltamiwiru w porównaniu z placebo w leczeniu małopłytkowości immunologicznej

Wyjaśnienie (przesłanki do obecnego badania):

Pomimo zachęcającego opisu przypadku opisanego powyżej, oseltamiwir nie został poddany rygorystycznym testom na ludziach w celu określenia jego skuteczności w leczeniu ITP. Oseltamiwir jest atrakcyjnym lekiem na ITP, ponieważ jest ukierunkowany na mechanizm patofizjologiczny, który wydaje się być ważny dla rozwoju ITP i ma łagodny profil skutków ubocznych w porównaniu ze standardową terapią ITP. Potrzebne są jednak bardziej solidne dowody na to, że oseltamiwir wpływa na desialilację u ludzi, zanim ostateczne, wieloośrodkowe badanie z randomizacją będzie można uzasadnić fundatorom.

W związku z tym badacze proponują pierwsze randomizowane, podwójnie ślepe badanie w celu oceny wpływu oseltamiwiru na markery biologiczne u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną. Badanie to dostarczy również informacji na temat wykonalności rekrutacji do ostatecznego badania, które byłoby koordynowane w St. Michael's Hospital (SMH).

Uderzenie:

Najbardziej odpowiednie leczenie pacjentów z uporczywą pierwotną małopłytkowością immunologiczną stanowi obszar o dużym znaczeniu klinicznym, obarczony niedopuszczalną niepewnością. Badanie to może radykalnie zmienić sposób leczenia ITP. Jeśli wyniki ostatecznego badania będą pozytywne, badacze przewidują odejście od niespecyficznej terapii osłabiającej odporność, takiej jak prednizon, w kierunku terapii dostosowanej, takiej jak oseltamiwir. Ukierunkowana terapia ITP jest koncepcją aktualną i odpowiednią. Może to zmniejszyć obciążenie sumatywnej terapii immunosupresyjnej przez całe życie, związaną z nią toksyczność leków i poprawić długoterminowe i krótkoterminowe wyniki zdrowotne tej populacji pacjentów.

Pytanie badawcze:

Czy osoby dorosłe (≥ 18 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną leczone oseltamiwirem w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 kolejnych dni mają zwiększoną średnią sializację glikoprotein płytek krwi w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo?

Podstawowy cel:

Głównym celem tego badania jest ocena wpływu oseltamiwiru na średnią sialilację glikoprotein płytek krwi po podaniu doustnym w dawce 75 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo przez pięć kolejnych dni w leczeniu ITP u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat).

Cele drugorzędne:

Cele drugorzędne odnoszą się do wykonalności przeprowadzenia kolejnego ostatecznego badania z randomizacją ukierunkowanego na skuteczność leczenia i obejmują:

1. Odsetek kwalifikujących się pacjentów, których pomyślnie zrekrutowano;
2. Liczba pacjentów rekrutowanych miesięcznie;
3. Odsetek pacjentów, którzy otrzymali badany lek w ciągu 12 godzin od randomizacji;
4. Odsetek pacjentów, którzy otrzymali każdą zaplanowaną dawkę badanego leku w sposób zaślepiony;
5. Odsetek pacjentów, którzy ukończyli obserwację sześć miesięcy po randomizacji.

Dodatkowymi celami eksploracyjnymi są określenie w każdym ramieniu leczenia:

1. Średnia liczba płytek krwi;
2. Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dodatkowe leczenie oparte na ITP podczas 12-miesięcznego okresu obserwacji;
3. Częstotliwości komórek regulatorowych T CD4+ i CD8+;
4. profile cytokin;
5. specyficzność/miano przeciwciał przeciwko glikoproteinie płytkowej; oraz
6. Wpływ tych przeciwciał na zależną od Fc i niezależną fagocytozę in vitro, w której pośredniczą makrofagi i hepatocyty.

Metody: projekt badania, uczestnicy, interwencje i wyniki:

Projekt próbny:

Jest to jednoośrodkowe, pilotażowe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, mające na celu określenie wpływu oseltamiwiru na średnią sjalację glikoprotein płytek krwi u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch schematów leczenia w stosunku alokacji 1:1, otrzymujących oseltamiwir (podawany doustnie w dawce 75 mg dwa razy dziennie) lub placebo (podawany doustnie dwa razy dziennie) przez pięć kolejnych dni.

Informacje dla Uczestników:

Osoby, które są w stanie wyrazić świadomą zgodę i spełniają kryteria kwalifikacji do badania, zgodnie z oceną badacza, zostaną skierowane na badanie. Formularz świadomej zgody (ICF) i proces uzyskiwania świadomej zgody będą zgodne z instytucjonalnymi, lokalnymi, krajowymi i międzynarodowymi prawami, zasadami i regulacjami. ICF zostanie podpisany i opatrzony datą przez uczestnika, zanim uczestnik weźmie udział w jakichkolwiek czynnościach związanych z badaniem. Jeśli zostaną wprowadzone jakiekolwiek istotne zmiany w projekcie badania, zostanie wydana poprawka do protokołu, przedłożona/zatwierdzona przez REB i podpisana przez badacza ośrodka. Pacjentowi zostaną przedstawione zmiany w protokole i powtórzone zostaną procedury ICF.

Miejsce badania:

Będzie to jednoośrodkowe badanie przeprowadzone w SMH, Toronto, Ontario, Kanada. Wszystkie elementy laboratoryjne będą mierzone/badane w klinicznym laboratorium hematologicznym SMH lub w laboratorium biologii płytek dr Ni w Instytucie Wiedzy Li Ka Shing.

Opis interwencji:

Wszyscy uczestnicy badania będą otrzymywać oseltamiwir (podawany doustnie w dawce 75 mg dwa razy dziennie) lub placebo (podawany doustnie dwa razy dziennie) przez pięć kolejnych dni. Badanie przesiewowe potencjalnych uczestników badania nastąpi w ciągu 7 dni od daty randomizacji (dzień 0). Badanie przesiewowe może odbyć się w dniu 0. Uczestnik badania zostanie przydzielony losowo w dniu 0, a podawanie badanego leku rozpocznie się w dniu 1 i zakończy w dniu 5.

Wszystkie kapsułki będą wydawane w formie blistra. Kapsułki oseltamiwiru i placebo będą kapsułkowane tak, aby wyglądały tak samo. Pakowanie i etykietowanie blistrów zostanie wykonane przez farmaceutę badania w SMH. Aby śledzić zgodność, opakowanie blistrowe zostanie poddane przeglądowi w dniu 5 (lub w ciągu 3 dni od zakończenia przyjmowania badanego leku) i wykorzystany zostanie dziennik uczestnika. Przerwanie leczenia podczas badania może nastąpić z powodu działań niepożądanych, na prośbę uczestnika lub lekarza prowadzącego (np. jeśli pacjent wymaga standardowej terapii ITP). Przyczyna przerwania świadczenia zostanie dokładnie zebrana i udokumentowana. W czasie trwania badania nie będzie żadnych dodatkowych interwencji badawczych poza tym, co już opisano powyżej.

Współinterwencje:

Badacze przewidują, że w rzadkich przypadkach pacjenci z ITP otrzymają dodatkowe leczenie w okresie obserwacji, zwłaszcza jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 20 x 109/l. Dlatego badacze będą zbierać dane dotyczące terapii immunosupresyjnej we wszystkich punktach czasowych obserwacji.

Wykonalność interwencji i badana populacja Oseltamiwir jest lekiem bezpiecznym i dobrze tolerowanym. Dawka i czas trwania leczenia stosowane w tym badaniu to przyjęty schemat leczenia grypy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (2-15%) są objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, bóle brzucha i biegunki). Obecne leczenie drugiego/trzeciego rzutu ITP obejmuje szereg schematów immunosupresyjnych o różnej skuteczności i znacznych działaniach niepożądanych lub obserwację bez terapii (w zależności od liczby płytek krwi i ryzyka krwawienia). Ramiona leczenia placebo i oseltamiwirem są etycznie uzasadnione z powodów wymienionych powyżej oraz dlatego, że badacze wykluczają pacjentów z ciężką trombocytopenią (

Metody: Randomizacja

Generowanie sekwencji, ukrywanie alokacji i implementacja:

Ukrywanie przydziału nastąpi poprzez scentralizowaną randomizację internetową przy użyciu zapieczętowanych kopert, z generowaną komputerowo sekwencją alokacji 1: 1, stworzoną niezależnie przez statystyka badawczego, prof. Kevina Thorpe'a. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do permutowanych bloków o różnej wielkości, aby osiągnąć równowagę alokacji między dwiema grupami terapeutycznymi (zostanie to ukryte dla uczestników, klinicystów i osób zbierających dane).

Oślepiający:

Uczestnicy badania, klinicyści, osoby zbierające dane i analitycy laboratoryjni zostaną zaślepieni. Zaślepienie uczestników i klinicystów zostanie osiągnięte przy użyciu identycznie wyglądających kapsułek oseltamiwiru i placebo (uzyskane poprzez nadmierne kapsułkowanie). Zaślepienie technologów laboratoryjnych ma szczególne znaczenie, ponieważ główny wynik jest zdeterminowany przez technologa.

Odślepienie W nagłym przypadku medycznym, gdy leczenie stanu uczestnika wymaga znajomości badanego leku, przydział leczenia może zostać odślepiony w celu ujawnienia tożsamości wydanego badanego leku. Badacze, którzy chcą ujawnić przydział leczenia uczestnika, skontaktują się z głównym badaczem (dr. M. Sholzberg) lub pod nieobecność kierownika projektu; współbadaczka, dr Gloria Lim. Skontaktujemy się z Koordynatorem Badań Klinicznych (CRC) w celu odnotowania powodu odślepienia, nazwiska badacza wnioskującego o odślepienie, daty i godziny odślepienia.

Metody: gromadzenie danych, zarządzanie i analiza

Dane źródłowe Badacze i personel badawczy będą utrzymywać odpowiednią i dokładną dokumentację źródłową w celu udokumentowania leczenia i przebiegu badania uczestnika oraz w celu potwierdzenia integralności danych z badania przedłożonych do przeglądu organom regulacyjnym. Dokumentacja zostanie wypełniona przez personel badawczy i musi zostać wypełniona dla każdego poddanego badaniu przesiewowemu z dokładnie zarejestrowanymi wszystkimi wymaganymi danymi z badania. Badacz ponosi ostateczną odpowiedzialność za dokładność i autentyczność danych klinicznych przez cały czas.

Analiza:

Główny wynik Podstawowa analiza glikoproteiny płytkowej zostanie przeprowadzona przy użyciu metody ANCOVA, w której skorygowana zostanie wartość wyjściowa. Efekt leczenia zostanie wyrażony jako skorygowana średnia różnica. Podejście zgodne z zamiarem leczenia (ITT) zostanie zastosowane do analiz głównego wyniku. Jeśli w dniu 5 zaobserwowana zostanie znacząca różnica, w analizie wtórnej wykorzystany zostanie liniowy model efektu mieszanego w celu zbadania czasu trwania efektu leczenia.

Wtórne wyniki dotyczące wykonalności

Badacze wyznaczyli pewne minimalne cele dotyczące wyników wykonalności, które ułatwią ocenę wykonalności przeprowadzenia większego badania. Cele, które badacze mają nadzieję osiągnąć, to:

1. Zrekrutowano co najmniej 30% kwalifikujących się pacjentów
2. Rekrutowano około dwóch pacjentów miesięcznie
3. Co najmniej 80% otrzymuje badany lek w ciągu 12 godzin od rejestracji
4. Co najmniej 90% udanych zaślepień dystrybucji narkotyków
5. Co najmniej 80% ukończyło 12-miesięczną obserwację

Wtórne wyniki kliniczne i biomarkery Biorąc pod uwagę małą liczebność próby w tym badaniu, należy podkreślić, że wszystkie drugorzędne wyniki należy postrzegać jako wspierające lub opisujące mechanizmy związane z pierwotnymi wynikami. W związku z tym zastosowane metody statystyczne zostaną wykorzystane do celów oszacowania efektu, a nie do formalnego wnioskowania statystycznego. Różnica w proporcjach otrzymujących leczenie ITP zostanie wyrażona jako bezwzględna różnica ryzyka z 95% przedziałem ufności. Z wyjątkiem badania fagocytozy in vitro (wynik 6), wszystkie inne biomarkery zostaną poddane pierwotnej analizie ich poziomów w dniu 5. Model ANCOVA zostanie wykorzystany do oszacowania skorygowanej różnicy między grupami w punkcie wyjściowym. Jeśli to możliwe (np. konwergencji modeli) liniowe modele efektu mieszanego zbadają przebieg czasowy płytek krwi i cytokin w poszczególnych grupach terapeutycznych. Oprócz standardowego podejścia ITT zostaną również przeprowadzone analizy biomarkerów zgodnie z protokołem. Wreszcie, „Wpływ tych przeciwciał na zależną od Fc i niezależną fagocytozę in vitro zależną od makrofagów i hepatocytów” jest jednorazową analizą laboratoryjną. Różnica w średniej intensywności fluorescencji zostanie oszacowana z modelu regresji liniowej, który dostosowuje się do klasy przeciwciała. Zbadana zostanie również możliwość interakcji między leczeniem a klasą przeciwciał. Wszystkie analizy biomarkerów zostaną uzupełnione graficzną prezentacją wyników.