Proof-of-Concept: Eine randomisierte, doppelblinde Pilotstudie zu Oseltamivir im Vergleich zu Placebo bei Immunthrombozytopenie

Erläuterung (der Begründung für die aktuelle Studie):

Trotz des oben beschriebenen ermutigenden Fallberichts wurde Oseltamivir nicht rigoros am Menschen getestet, um seine Wirksamkeit bei der Behandlung von ITP zu bestimmen. Oseltamivir ist ein attraktives Medikament für ITP, da es speziell auf einen pathophysiologischen Mechanismus abzielt, der für die Entwicklung von ITP wichtig zu sein scheint, und im Vergleich zur Standard-ITP-Therapie ein gutartiges Nebenwirkungsprofil aufweist. Es sind jedoch belastbarere Beweise dafür erforderlich, dass Oseltamivir die Desialylierung beim Menschen beeinflusst, bevor eine endgültige, multizentrische, randomisierte Studie gegenüber den Geldgebern gerechtfertigt werden kann.

Die Forscher schlagen daher die erste randomisierte, doppelblinde Studie vor, um den Einfluss von Oseltamivir auf biologische Marker bei erwachsenen Patienten mit ITP zu bewerten. Diese Studie wird auch Informationen über die Durchführbarkeit der Rekrutierung für eine endgültige Studie liefern, die am St. Michael's Hospital (SMH) koordiniert würde.

Einfluss:

Die am besten geeignete Behandlung von Patienten mit persistierender ITP stellt einen Bereich von großem klinischem Interesse dar, der durch inakzeptable Ungewissheit belastet ist. Diese Studie hat das Potenzial, die Behandlung von ITP dramatisch zu verändern. Wenn die Ergebnisse der endgültigen Studie positiv sind, sehen die Forscher eine Abkehr von einer unspezifischen immunschwächenden Therapie wie Prednison hin zu einer maßgeschneiderten Therapie wie Oseltamivir vor. Die zielgerichtete Therapie für ITP ist ein zeitgemäßes und relevantes Konzept. Es könnte die Belastung durch die lebenslange summative immunsuppressive Therapie und die damit verbundene Arzneimitteltoxizität verringern und die lang- und kurzfristigen Gesundheitsergebnisse für diese Patientenpopulation verbessern.

Fragestellung:

Haben Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit ITP, die mit 75 mg Oseltamivir zweimal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt wurden, einen Anstieg ihrer mittleren Thrombozyten-Glykoprotein-Sialylierung im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten?

Hauptziel:

Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirkung von Oseltamivir auf die mittlere Thrombozyten-Glykoprotein-Sialylierung bei oraler Gabe von 75 mg zweimal täglich im Vergleich zu Placebo an fünf aufeinanderfolgenden Tagen bei der Behandlung von ITP bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre).

Sekundäre Ziele:

Die sekundären Ziele beziehen sich auf die Machbarkeit der Durchführung einer anschließenden endgültigen randomisierten Studie, die sich auf die Wirksamkeit der Behandlung konzentriert, und umfassen:

1. Der Prozentsatz der geeigneten Patienten, die erfolgreich rekrutiert wurden;
2. Die Anzahl der pro Monat rekrutierten Patienten;
3. Der Prozentsatz der Patienten, die das Studienmedikament innerhalb von 12 Stunden nach der Randomisierung erhielten;
4. Der Prozentsatz der Patienten, die jede geplante Dosis des Studienmedikaments verblindet erhielten;
5. Der Prozentsatz der Patienten, die die Nachbeobachtung sechs Monate nach der Randomisierung abgeschlossen haben.

Weitere Sondierungsziele sind in jedem Behandlungsarm festzulegen:

1. Die mittlere Thrombozytenzahl;
2. Der Anteil der Patienten, die während der 12-monatigen Nachbeobachtungszeit der Studie eine zusätzliche ITP-basierte Therapie erhielten;
3. Frequenzen von CD4+ und CD8+ regulatorischen T-Zellen;
4. Zytokinprofile;
5. Spezifität/Titer des Anti-Blutplättchen-Glykoprotein-Antikörpers; und
6. Die Wirkungen dieser Antikörper auf Makrophagen- und Hepatozyten-vermittelte Fc-abhängige und unabhängige Phagozytose in vitro.

Methoden: Studiendesign, Teilnehmer, Interventionen und Ergebnisse:

Versuchsdesign:

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Pilotstudie zum Proof-of-Concept an einem einzigen Zentrum, um die Auswirkungen von Oseltamivir auf die mittlere Thrombozyten-Glykoprotein-Sialylierung bei Patienten mit ITP zu bestimmen. Geeignete Teilnehmer werden randomisiert einem von zwei Behandlungsschemata in einem Verteilungsverhältnis von 1:1 zugeteilt und erhalten an fünf aufeinanderfolgenden Tagen entweder Oseltamivir (oral verabreicht mit 75 mg zweimal täglich) oder Placebo (oral verabreicht zweimal täglich).

Informationen für Teilnehmer:

Diejenigen, die in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben, die die Eignungskriterien für die Studie erfüllen, gemäß dem Urteil des Ermittlers, werden für die Studie angesprochen. Das Einwilligungsformular (ICF) und das Verfahren zur Einholung der Einwilligung nach Aufklärung entsprechen den institutionellen, lokalen, nationalen und internationalen Gesetzen, Regeln und Vorschriften. Die ICF wird vom Probanden unterzeichnet und datiert, bevor der Proband an studienbezogenen Aktivitäten teilnimmt. Wenn wesentliche Änderungen am Studiendesign vorgenommen werden, wird eine Protokolländerung herausgegeben, vom REB eingereicht/genehmigt und vom Prüfer des Zentrums unterzeichnet. Protokolländerungen werden dem Probanden präsentiert und wiederholte ICF-Verfahren werden durchgeführt.

Studienort:

Dies wird eine Single-Center-Studie sein, die bei SMH, Toronto, Ontario, Kanada, durchgeführt wird. Alle laborbasierten Elemente werden im SMH Labor für klinische Hämatologie oder im Labor für Blutplättchenbiologie von Dr. Ni am Li Ka Shing Knowledge Institute gemessen/untersucht.

Beschreibung der Interventionen:

Alle Studienteilnehmer erhalten an fünf aufeinanderfolgenden Tagen entweder Oseltamivir (zweimal täglich 75 mg oral verabreicht) oder Placebo (zweimal täglich oral verabreicht). Das Screening potenzieller Studienteilnehmer erfolgt innerhalb von 7 Tagen nach dem Randomisierungsdatum (Tag 0). Das Screening kann an Tag 0 stattfinden. Der Studienteilnehmer wird an Tag 0 randomisiert und die Verabreichung des Studienmedikaments beginnt an Tag 1 und endet an Tag 5.

Alle Kapseln werden im Blisterpackungsformat abgegeben. Die Kapseln von Oseltamivir und Placebo werden so verkapselt, dass sie gleich aussehen. Das Verpacken und Etikettieren der Blisterpackungen wird vom Studienapotheker bei SMH durchgeführt. Um die Compliance zu verfolgen, wird die Blisterpackung an Tag 5 (oder innerhalb von 3 Tagen nach Abschluss der Studienmedikation) überprüft und ein Teilnehmertagebuch verwendet. Das Absetzen des Medikaments während der Studie kann aufgrund von Nebenwirkungen, auf Wunsch des Teilnehmers oder des behandelnden Arztes erfolgen (z. B. wenn der Patient eine Standard-ITP-Therapie benötigt). Der Abbruchgrund wird sorgfältig erhoben und dokumentiert. Für die Dauer der Studie werden neben den oben bereits beschriebenen keine zusätzlichen Studieneingriffe durchgeführt.

Co-Interventionen:

Die Prüfärzte gehen davon aus, dass seltene Patienten im Verlauf der Nachbeobachtung der Studie eine zusätzliche ITP-Therapie erhalten werden, insbesondere wenn ihre Thrombozytenzahl unter 20 x 109/l fällt. Daher werden die Prüfärzte zu allen Nachsorgezeitpunkten Daten zur immunsuppressiven Therapie erheben.

Durchführbarkeit der Intervention und Studienpopulation Oseltamivir ist ein sicheres und gut verträgliches Medikament. Die in dieser Studie verwendete Dosis und Behandlungsdauer ist das akzeptierte Regime zur Behandlung von Influenza. Die häufigsten Nebenwirkungen (2-15 %) sind Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Bauchschmerzen und Durchfall). Die derzeitige Zweit-/Drittlinienbehandlung von ITP umfasst eine Reihe von immunsuppressiven Regimen mit unterschiedlicher Wirksamkeit und erheblichen Nebenwirkungen oder eine Beobachtung ohne Therapie (abhängig von der Thrombozytenzahl und dem Blutungsrisiko eines Patienten). Die Placebo- und Oseltamivir-Behandlungsarme sind aus den oben aufgeführten Gründen ethisch einwandfrei und weil die Prüfärzte Patienten mit schwerer Thrombozytopenie ausschließen (

Methoden: Randomisierung

Sequenzgenerierung, Verschleierung der Zuordnung und Implementierung:

Die Verschleierung der Zuordnung erfolgt durch zentralisierte webbasierte Randomisierung unter Verwendung von versiegelten Umschlägen mit einer computergenerierten 1:1-Zuordnungssequenz, die unabhängig vom Studienstatistiker Prof. Kevin Thorpe erstellt wurde. Die Teilnehmer werden mit permutierten Blöcken unterschiedlicher Größe randomisiert, um ein Verteilungsgleichgewicht zwischen den beiden Behandlungsgruppen zu erreichen (dies wird den Teilnehmern, Ärzten und Datensammlern verborgen).

Blendung:

Studienteilnehmer, Kliniker, Datensammler und Laboranalytiker werden verblindet. Die Verblindung von Teilnehmern und Ärzten wird durch die Verwendung identisch aussehender Oseltamivir- und Placebo-Kapseln erreicht (erreicht durch Überverkapselung). Die Verblindung von Labortechnikern ist von besonderer Bedeutung, da das primäre Ergebnis vom Techniker bestimmt wird.

Entblindung Im Falle eines medizinischen Notfalls, wenn die Behandlung des Zustands eines Teilnehmers die Kenntnis des Studienmedikaments erfordert, kann der Behandlungsauftrag entblindet werden, um die Identität des abgegebenen Studienmedikaments offenzulegen. Prüfärzte, die versuchen, den Behandlungsauftrag des Teilnehmers zu entblinden, wenden sich an den Hauptprüfarzt (Dr. M. Sholzberg) oder in Abwesenheit des Principal Investigators; die Co-Ermittlerin, Dr. Gloria Lim. Der Clinical Research Coordinator (CRC) wird kontaktiert, um den Grund für die Entblindung, den Namen des Prüfers, der die Entblindung beantragt, sowie Datum und Uhrzeit der Entblindung festzuhalten.

Methoden: Datenerhebung, -management und -analyse

Quelldaten Die Prüfärzte und das Studienpersonal führen eine angemessene und genaue Quelldokumentation, um die Behandlung und den Studienverlauf eines Probanden zu dokumentieren und die Integrität der Studiendaten zu belegen, die den Aufsichtsbehörden zur Überprüfung vorgelegt werden. Die Dokumentation wird vom Studienpersonal ausgefüllt und muss für jeden gescreenten Probanden ausgefüllt werden, wobei alle erforderlichen Studiendaten genau aufgezeichnet werden müssen. Der Prüfer trägt jederzeit die letzte Verantwortung für die Genauigkeit und Authentizität der klinischen Daten.

Analyse:

Primäres Ergebnis Die primäre Analyse des Blutplättchen-Glykoproteins wird unter Verwendung von ANCOVA durchgeführt, wobei der Ausgangswert angepasst wird. Der Behandlungseffekt wird als angepasste mittlere Differenz ausgedrückt. Für Analysen des primären Outcomes wird der Intention-to-treat (ITT)-Ansatz verwendet. Wenn an Tag 5 ein bedeutender Unterschied beobachtet wird, wird eine Sekundäranalyse ein lineares Modell mit gemischten Effekten verwenden, um die Dauer des Behandlungseffekts zu untersuchen.

Sekundäre Machbarkeitsergebnisse

Die Ermittler haben einige Mindestziele für die Machbarkeitsergebnisse festgelegt, die die Bewertung der Machbarkeit zur Durchführung einer größeren Studie erleichtern werden. Die Ziele, die die Ermittler zu erreichen hoffen, sind:

1. Mindestens 30 % der geeigneten Patienten wurden rekrutiert
2. Etwa zwei Patienten pro Monat rekrutiert
3. Mindestens 80 % erhalten das Studienmedikament innerhalb von 12 Stunden nach der Aufnahme
4. Mindestens 90 % erfolgreiche Verblindung der Arzneimittelverteilung
5. Mindestens 80 % schließen die 12-monatige Nachbeobachtung ab

Sekundäre klinische und Biomarker-Ergebnisse Angesichts der geringen Stichprobengröße dieser Studie muss betont werden, dass alle sekundären Ergebnisse als unterstützend angesehen werden sollten oder Mechanismen beschreiben, die mit den primären Ergebnissen in Zusammenhang stehen. Daher werden die verwendeten statistischen Methoden eher zur Wirkungsschätzung als zur formalen statistischen Inferenz verwendet. Der Unterschied im Anteil, der eine ITP-Therapie erhält, wird als absoluter Risikounterschied mit einem Konfidenzintervall von 95 % ausgedrückt. Mit Ausnahme der Phagozytose-In-vitro-Studie (Ergebnis 6) werden alle anderen Biomarker einer primären Analyse ihrer Werte an Tag 5 unterzogen. Das ANCOVA-Modell wird verwendet, um die bereinigte Baseline-Differenz zwischen den Gruppen zu schätzen. Wenn möglich (z. Modellkonvergenz) werden lineare Mixed-Effect-Modelle den zeitlichen Verlauf von Blutplättchen und Zytokinen nach Behandlungsgruppe untersuchen. Neben dem Standard-ITT-Ansatz werden auch Per-Protocol-Analysen der Biomarker durchgeführt. Schließlich ist "Die Auswirkungen dieser Antikörper auf Makrophagen- und Hepatozyten-vermittelte Fc-abhängige und unabhängige Phagozytose in vitro" eine einmalige Laboranalyse. Der Unterschied in der mittleren Fluoreszenzintensität wird anhand eines linearen Regressionsmodells geschätzt, das die Antikörperklasse anpasst. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Behandlung und Antikörperklasse wird ebenfalls untersucht. Alle Biomarkeranalysen werden durch grafische Darstellungen der Ergebnisse ergänzt.