Proof-of-Concept: En pilot, randomiseret, dobbeltblind undersøgelse af oseltamivir versus placebo for immun trombocytopeni

Forklaring (af begrundelsen for den aktuelle undersøgelse):

På trods af den opmuntrende case-rapport beskrevet ovenfor, er oseltamivir ikke blevet grundigt testet på mennesker for at bestemme dets effektivitet i behandlingen af ​​ITP. Oseltamivir er et attraktivt lægemiddel til ITP, da det specifikt retter sig mod en patofysiologisk mekanisme, der ser ud til at være vigtig for udviklingen af ​​ITP og har en godartet bivirkningsprofil sammenlignet med standard ITP-behandling. Der er imidlertid behov for mere robust bevis for, at oseltamivir påvirker desialylering hos mennesker, før et endeligt, multicenter randomiseret forsøg kan retfærdiggøres over for finansieringsgivere.

Efterforskerne foreslår derfor den første randomiserede, dobbeltblindede undersøgelse til at vurdere virkningen af ​​oseltamivir på biologiske markører hos voksne patienter med ITP. Denne undersøgelse vil også give information om gennemførligheden af ​​rekruttering til et endeligt forsøg, som vil blive koordineret på St. Michael's Hospital (SMH).

Indvirkning:

Den mest passende behandling af patienter med vedvarende ITP repræsenterer et område af stor klinisk interesse belastet af uacceptabel usikkerhed. Denne undersøgelse har potentiale til dramatisk at ændre behandlingen af ​​ITP. Hvis resultaterne fra den endelige undersøgelse er positive, forestiller efterforskerne sig et skridt væk fra ikke-specifik immun-afstumpende behandling såsom prednison til skræddersyet behandling som oseltamivir. Målrettet terapi for ITP er et aktuelt og relevant koncept. Det kunne mindske den livslange summative immunsuppressive terapibyrde, associeret lægemiddeltoksicitet og forbedre lang- og kortsigtede sundhedsresultater for denne patientpopulation.

Forskningsspørgsmål:

Har voksne (≥ 18 år) med ITP behandlet med oseltamivir 75 mg to gange dagligt i 5 på hinanden følgende dage en stigning i deres gennemsnitlige blodpladeglykoproteinsialylering sammenlignet med dem, der får placebo?

Primært mål:

Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere virkningen af ​​oseltamivir på gennemsnitlig blodpladeglykoproteinsialylering, når det administreres oralt i 75 mg to gange dagligt versus placebo i fem på hinanden følgende dage ved behandling af ITP hos voksne patienter (≥ 18 år).

Sekundære mål:

De sekundære mål relaterer sig til gennemførligheden af ​​at gennemføre et efterfølgende endeligt randomiseret forsøg med fokus på behandlingseffektivitet og omfatter:

1. Procentdelen af ​​kvalificerede patienter, der blev rekrutteret med succes;
2. Antallet af patienter rekrutteret pr. måned;
3. Procentdelen af ​​patienter, der modtog undersøgelseslægemidlet inden for 12 timer efter randomisering;
4. Procentdelen af ​​patienter, der modtog hver planlagt dosis af undersøgelseslægemidlet på en blind måde;
5. Procentdelen af ​​patienter, der gennemførte opfølgning seks måneder efter randomisering.

Yderligere eksplorative mål er at bestemme i hver behandlingsarm:

1. Det gennemsnitlige antal blodplader;
2. Andelen af ​​patienter, der modtog yderligere ITP-baseret behandling i løbet af undersøgelsens 12 måneders opfølgningsperiode;
3. Frekvenser af CD4+ og CD8+ T-regulatoriske celler;
4. Cytokinprofiler;
5. Anti-blodplade glycoprotein antistof specificitet/titer; og
6. Virkningerne af disse antistoffer på makrofag- og hepatocyt-medieret Fc-afhængig og uafhængig fagocytose in vitro.

Metoder: Forsøgsdesign, deltagere, interventioner og resultater:

Prøvedesign:

Dette er et enkelt center, pilot, proof-of-concept, dobbeltblindet randomiseret kontrolleret klinisk forsøg for at bestemme virkningen af ​​oseltamivir på gennemsnitlig blodpladeglykoproteinsialylering hos patienter med ITP. Kvalificerede deltagere vil blive randomiseret til en af ​​to behandlingsregimer i et tildelingsforhold på 1:1, idet de får enten oseltamivir (indgivet oralt med 75 mg to gange dagligt) eller placebo (indgivet oralt to gange dagligt) i fem på hinanden følgende dage.

Information til deltagere:

De, der er i stand til at give informeret samtykke, der opfylder undersøgelsesberettigelseskriterierne, i henhold til efterforskernes vurdering, vil blive kontaktet til undersøgelse. Formularen til informeret samtykke (ICF) og processen for at opnå informeret samtykke vil overholde institutionelle, lokale, nationale og internationale love, regler og bestemmelser. ICF vil blive underskrevet og dateret af forsøgspersonen, før forsøgspersonen deltager i nogen undersøgelsesrelaterede aktiviteter. Hvis der foretages væsentlige ændringer i undersøgelsesdesignet, vil en protokolændring blive udstedt, indsendt/godkendt af REB og underskrevet af stedets investigator. Protokolændringer vil blive præsenteret for emnet, og gentagne ICF-procedurer vil forekomme.

Studiested:

Dette vil være et enkelt center-studie udført på SMH, Toronto, Ontario, Canada. Alle laboratoriebaserede elementer vil blive målt/undersøgt på SMHs kliniske hæmatologiske laboratorium eller på Dr. Ni's blodpladebiologiske laboratorium på Li Ka Shing Knowledge Institute.

Beskrivelse af indgreb:

Alle forsøgsdeltagere vil modtage enten oseltamivir (indgivet oralt med 75 mg to gange dagligt) eller placebo (indgivet oralt to gange dagligt) i fem på hinanden følgende dage. Screening af potentielle undersøgelsesdeltagere vil finde sted inden for 7 dage efter randomiseringsdatoen (dag 0). Screening kan finde sted på dag 0. Studiedeltageren vil blive randomiseret på dag 0, og administration af studielægemidlet begynder på dag 1 og slutter på dag 5.

Alle kapsler vil blive dispenseret i en blisterpakning. Kapslerne af oseltamivir og placebo vil blive indkapslet, så de ser ens ud. Pakning og mærkning af blisterpakningerne vil blive udført af studiefarmaceuten på SMH. For at spore overholdelse vil blisterpakningen blive gennemgået på dag 5 (eller inden for 3 dage efter afslutning af studiets lægemiddel), og en deltagerdagbog vil blive brugt. Seponering af medicinen under forsøg kan forekomme på grund af bivirkninger, anmodning fra deltager eller behandlende læge (f.eks. hvis patienten har behov for standard ITP-behandling). Årsagen til afbrydelsen vil blive omhyggeligt indsamlet og dokumenteret. I løbet af forsøget vil der ikke være yderligere undersøgelsesinterventioner ud over det, der allerede er beskrevet ovenfor.

Co-interventioner:

Forskerne forventer, at sjældne patienter vil modtage yderligere ITP-terapi i løbet af undersøgelsens opfølgning, især hvis deres blodpladetal falder til under 20 x 109/L. Derfor vil efterforskerne indsamle data vedrørende immunsuppressiv terapi på alle opfølgningstidspunkter.

Mulighed for intervention og undersøgelsespopulation Oseltamivir er en sikker og veltolereret medicin. Dosis og behandlingsvarighed anvendt i denne undersøgelse er det accepterede regime til behandling af influenza. De mest almindelige bivirkninger (2-15%) er gastrointestinale symptomer (kvalme, mavesmerter og diarré). Nuværende anden/tredje liniebehandling af ITP involverer en række immunsuppressive regimer med variabel effektivitet og betydelige bivirkninger, eller observation uden terapi (afhængigt af en patients blodpladetal og blødningsrisiko). Placebo- og oseltamivir-behandlingsarmene er etisk forsvarlige af ovennævnte årsager, og fordi efterforskerne udelukker patienter med svær trombocytopeni (

Metoder: Randomisering

Sekvensgenerering, fortielse af allokering og implementering:

Skjulning af allokering vil ske ved centraliseret webbaseret randomisering ved hjælp af forseglede kuverter, med en 1:1 computergenereret tildelingssekvens oprettet uafhængigt af undersøgelsens statistiker, prof. Kevin Thorpe. Deltagerne vil blive randomiseret med permuterede blokke af varierende størrelse for at opnå fordelingsbalance på tværs af de to behandlingsgrupper (dette vil blive skjult for deltagere, klinikere og dataindsamlere).

Blænding:

Forsøgsdeltagere, klinikere, dataindsamlere og laboratorieanalytikere vil blive blindet. Blindning af deltagere og klinikere vil blive opnået ved brug af identiske oseltamivir- og placebokapsler (opnået via overindkapsling). Blænding af laboratorieteknologer er af særlig betydning, da det primære resultat er teknologbestemt.

Afblænding I tilfælde af en medicinsk nødsituation, når håndtering af en deltagers tilstand kræver kendskab til undersøgelseslægemidlet, kan behandlingsopgaven deaktiveres for at afsløre identiteten af ​​det dispenserede forsøgslægemiddel. Efterforskere, der søger at afblænde deltagerens behandlingsopgave, vil kontakte den primære efterforsker (Dr. M. Sholzberg), eller i fravær af den primære efterforsker; medforskeren, Dr. Gloria Lim. Den kliniske forskningskoordinator (CRC) vil blive kontaktet for at registrere årsagen til afblændingen, navnet på den investigator, der anmoder om afblænding, dato og tidspunkt for afblænding.

Metoder: Dataindsamling, styring og analyse

Kildedata Efterforskerne og undersøgelsespersonalet vil vedligeholde tilstrækkelig og nøjagtig kildedokumentation til at dokumentere behandlingen og undersøgelsesforløbet for et forsøgsperson og for at underbygge integriteten af ​​de forsøgsdata, der er indsendt til gennemgang til de regulerende myndigheder. Dokumentation vil blive udfyldt af undersøgelsespersonale og skal udfyldes for hvert screenet emne med alle nødvendige undersøgelsesdata nøjagtigt registreret. Investigatoren har til enhver tid det endelige ansvar for nøjagtigheden og ægtheden af ​​de kliniske data.

Analyse:

Primært resultat Den primære analyse af blodpladeglycoprotein vil blive udført ved hjælp af ANCOVA, hvor der justeres for basislinjeværdien. Behandlingseffekten vil blive udtrykt som en justeret middelforskel. Intention-to-treat (ITT) tilgangen vil blive anvendt til analyser af det primære resultat. Hvis der observeres en meningsfuld forskel på dag 5, vil en sekundær analyse anvende en lineær blandet effektmodel til at undersøge varigheden af ​​behandlingseffekten.

Sekundære gennemførlighedsresultater

Efterforskerne har sat nogle minimale mål for gennemførlighedsresultaterne, der vil lette vurderingen af ​​muligheden for at gennemføre et større forsøg. De mål efterforskerne håber at nå er:

1. Mindst 30 % af de kvalificerede patienter blev rekrutteret
2. Der rekrutteres ca. to patienter om måneden
3. Mindst 80 % modtager studielægemiddel inden for 12 timer efter tilmelding
4. Mindst 90 % vellykket blinding af medicindistribution
5. Mindst 80 % gennemfører 12 måneders opfølgning

Sekundære kliniske og biomarkørresultater I betragtning af den lille stikprøvestørrelse af dette forsøg skal det understreges, at alle sekundære resultater bør ses som understøttende eller beskrivende mekanismer relateret til de primære resultater. Derfor vil de anvendte statistiske metoder blive brugt til effektestimeringsformål snarere end formel statistisk inferens. Forskellen i andel, der modtager ITP-behandling, vil blive udtrykt som den absolutte risikoforskel med 95 % konfidensinterval. Med undtagelse af fagocytose in vitro undersøgelsen (resultat 6) vil alle andre biomarkører gennemgå en primær analyse af deres dag 5 niveauer. ANCOVA-modellen vil blive brugt til at estimere den baseline justerede forskel mellem grupper. Hvis det er muligt (f. modelkonvergens) lineære blandet effektmodeller vil undersøge tidsforløbet for blodplader og cytokiner efter behandlingsgruppe. Ud over standard ITT-tilgangen vil der også blive udført pr-protokolanalyser af biomarkørerne. Endelig er "Effekterne af disse antistoffer på makrofag- og hepatocyt-medieret Fc-afhængig og uafhængig fagocytose in vitro" en engangs laboratorieanalyse. Forskellen i gennemsnitlig fluorescensintensitet vil blive estimeret ud fra en lineær regressionsmodel, der justerer for antistofklasse. Muligheden for en interaktion mellem behandling og antistofklasse vil også blive undersøgt. Alle biomarkøranalyser vil blive suppleret med grafiske visninger af resultaterne.