低血糖の無意識の治療におけるカルベジロール

低血糖は多面的なホルモン反応を誘発し、血糖値を正常に戻すのに役立ちます。 血糖値が下がり始めると、インスリンの分泌が止まります。 対抗調節反応のこの階層の最上位にあるのはグルカゴンとエピネフリンで、これらは急速に作用してグルコース産生を増加させ、グルコース利用を阻害して血漿グルコースレベルを正常に戻します. 低血糖症が長引くか、より深刻な場合、成長ホルモンとコルチゾールが動員されて、糖新生酵素の合成を刺激し、ブドウ糖の利用を阻害します。 糖尿病でない個人では、グルカゴンとエピネフリンは通常非常に効果的であり、急性の状況では後者の反応が必要になることはめったにありません. 対照的に、グルコース対抗調節障害は、長年の糖尿病および先行する低血糖に現れます。 1 型糖尿病の発症後最初の 5 年以内に、低血糖に対する主要な防御であるグルカゴンの放出が、糖尿病患者では大幅に減弱するか完全に消失し、この障害は低血糖の刺激に特異的であると思われます。 したがって、糖尿病患者は主に、低血糖に対する主な防御としてエピネフリンの放出に依存しています。 残念ながら、糖尿病の期間が長く、特に血糖コントロールが不十分な場合、エピネフリンの分泌も損なわれ、これらの患者は低血糖の脅威に対してさらに脆弱になります. 糖尿病患者では、低血糖は、外因性インスリンの相対的な過剰とグルコース対抗制御の欠陥との相互作用から生じ、適切な血糖管理を達成する際の制限要因のままです。 1 型患者で実施された糖尿病管理および合併症試験 (DCCT) と 2 型患者で実施された英国前向き糖尿病研究 (UKPDS) の両方で、心血管疾患、腎疾患を避けるために、糖尿病の生涯にわたって良好な血糖コントロールを維持することの重要性が確立されました。そして神経学的合併症。 ただし、糖尿病患者の血糖目標を下げると、低血糖にさらされるリスクが高まります。 DCCT によると、1 型糖尿病患者は集中的なインスリン療法を受けていますが、糖尿病合併症の転帰は改善されていますが、従来のインスリン療法を受けている患者と比較して、重度の低血糖を経験するリスクが 3 倍高くなります。 さらに、最近の先行低血糖症は、その後の低血糖発作に対する自律神経系 (エピネフリン) および症候性 (通常は摂食などの行動防御を促す) の反応を低下させます。 したがって、再発性低血糖（ＲＨ）の悪循環が始まり、低血糖が逆調節反応のさらなる障害につながり、さらに低血糖を引き起こすなどである。 現在のインスリン療法は不完全であるため、血糖コントロールを達成しようとしている患者は、無症候性の低血糖エピソードに数え切れないほど苦しんでいます。 症候性低血糖エピソードの現在の推定値は、平均して 1 週間に 2 ～ 3 回発生し、重度の衰弱性のエピソードは毎年 1 ～ 2 回発生します。 したがって、低血糖を予防または排除するための治療法を開発することは非常に重要です。

血糖値の変化を検出し、グルコース対抗調節応答を開始するセンサーは、末梢と脳内の両方で確認されています。 これらのセンサーは、肝門脈、頸動脈体、および脳に局在しています。 脳では、主要なセンサーは視床下部にあります。 末梢グルコースセンサーは、低血糖に対する即時の対抗調節応答を仲介する役割を果たしている可能性がありますが、脳内に位置するグルコースセンサーは、グルコース対抗調節応答の調節において冗長な調節および/または調節の役割を果たしている可能性があると考えられています。 脳内ブドウ糖センサーが、血糖値の低下を検出し、対抗制御反応を開始するために重要であることは十分に確立されています。 これらのセンサーは、後脳、外側視床下部、傍室核、背側視床下部、腹内側視床下部 (VMH) に位置しています。 VMH 内のニューロンには、膵臓の β 細胞と同じグルコース感知機構の多くが含まれています。 現在までに、脳内では主に 2 種類のグルコース感知ニューロンが特定されています。グルコース レベルの増加に応答して発火率を増加させるもの、「グルコース興奮」(GE) ニューロン、およびそれに応答して発火率を減少させるものです。グルコースレベルの増加、「グルコース抑制」 (GI) ニューロン。 GE ニューロンが血中グルコース濃度の変化を感知するメカニズムは、膵臓の β 細胞で使用されるものと同様であると考えられていますが、GI ニューロンは、代謝燃料センサーである AMP キナーゼ (AMPK) の活性化を通じて周囲のグルコースレベルの低下に反応します。消化管ニューロンの活動の増加をもたらす塩化物チャネルの閉鎖。 これらの感知コンポーネントの多くが特定されていますが、グルコース感知ニューロンがどのように対抗調節ホルモン放出を調節するかはまだ完全には明らかではありません. グルコースまたは燃料欠乏に応答した VMH グルコース感知ニューロンの発火率の変化は、神経伝達物質を含む小胞のエキソサイトーシスを抑制 (GE ニューロンの場合のように) または刺激 (GI ニューロンの場合のように) できることが提案されています。それは、対抗調節ホルモン応答を調節することができます。

抑制性神経伝達物質である GABA と刺激性神経伝達物質であるグルタミン酸とノルエピネフリン (NE) は、VMH 内で作用して、それぞれ低血糖に対する対抗調節応答を抑制または刺激します。 低血糖の初期発作に反応して、VMH GABA レベルが低下し、グルタミン酸と NE レベルが上昇し、対抗調節ホルモン応答の活性化が可能になります。 これらの研究は、グルコース恒常性メカニズムの調節における VMH 神経伝達物質シグナル伝達の重要性を強調していますが、これまでのところ、対抗調節不全のモデルにおける VMH 神経伝達物質の調節不全につながるメカニズムは完全には明らかではありません。 最近の証拠は、脳内の代替燃料基質として機能する乳酸が、上記の欠陥を誘発する上で重要な役割を果たしていることを示唆しています. 隣接する星状細胞から産生される乳酸は、ニューロン活動が増加している期間中、またはグルコース供給が制限されている場合に、より高いエネルギー要件を補うことができます。 この場合、VMH グルコース感知ニューロンの燃料としてグルコースの代わりに乳酸を使用できます。これにより、ニューロンがグルコース レベルの低下を検出できなくなり、(抑制性) GABA トーンが強化され、(刺激性) グルタミン酸出力が削減されます。 一緒に、これらのアクションは、最終的に対抗調節ホルモンの放出を抑制します。 近年、乳酸レベルが脳によって感知され、より具体的には、視床下部で作用してグルコースの恒常性、食欲、および体重を調節できることが示されています。 乳酸は、グルコース欠乏中の視床下部ニューロンの活性化を防ぎ、このアプリケーションにより適切であり、VMH に局所的に投与された場合、低血糖に対するグルコース対抗調節応答を減衰させます。 研究者の研究グループからのデータは、VMH の細胞外乳酸濃度が RH および糖尿病動物で上昇し、特にこれらの状態が VMH の乳酸輸送体の発現も増加させることを明らかにしました。 VMH 乳酸の取り込みが薬理学的に阻害されると、RH と糖尿病の動物の両方で神経伝達物質と対抗制御応答が改善されます。これは、乳酸が VMH の神経伝達物質システムの調節不全に重要な役割を果たし、それが対抗制御応答を損なうことを示唆しています。 予備データは、脳の乳酸レベルを低下させることができる治療戦略が、視床下部のグルコース感知メカニズムと低血糖に対する対抗調節反応の回復に役立つ可能性があることを示唆しています。 したがって、VMH 乳酸レベルを増加させるメカニズムを特定することは、低血糖を予防するための適切な治療戦略につながる可能性があります。

ノルエピネフリンは星状細胞からの乳酸産生を増強することができ、β2アドレナリン受容体（β2AR）の活性化を通じてニューロンへの乳酸の取り込みを増加させることもでき、ニューロンへの乳酸の供給と取り込みの両方を調整するのに役立つ可能性があります. 通常、急性の低血糖に反応して VMH NE レベルが上昇し、β2AR を介して交感神経副腎反応を増強します。 VMH β2AR の活性化は、低血糖の急性発作中の対抗調節反応を増強しますが、この神経伝達物質系に対する RH の影響についてはあまり知られていません。 VMH NEレベルは低血糖の連続発作によって変化しないことが報告されており、VMH NEシステムの活性化はRHによって減衰されず、逆調節ホルモン放出に対するその抑制効果はNE放出​​の下流にある可能性がある. この発見を支持して、先行する低血糖発作中のアドレナリン遮断は、健康なヒト被験者の対抗調節不全を防ぐことが示されました。 したがって、VMHアドレナリン受容体の急性活性化は、対抗調節反応を増強する能力において有益である可能性がありますが、この神経伝達物質システムの繰り返しの活性化は、対抗調節の失敗に寄与する可能性がありますが、これが発生するメカニズムは完全には特定されていません.

VMH NE システムの反復活性化が対抗調節不全に寄与するかどうかを評価するために、NE を非糖尿病で低血糖のないラットの VMH に 3 時間/日、3 日間連続して微量注入した後、その日に動物を低血糖グルコースクランプに供しました。 4. 低血糖の非存在下での VMH NE システムの反復活性化は、VMH 乳酸レベルを増加させ、さらに重要なことには、低血糖に対する対抗調節ホルモン応答を鈍らせました。 この現象は、短時間作用型β2ARアゴニストであるサルブタモールをNEと同じプロトコルを使用してVMHに微量注入することで再現され、NEの抑制効果がVMHβ2ARを介して媒介されることを示唆しています。 NE で処理された動物のサブグループでは、ニューロンへの乳酸の取り込みは、低血糖クランプの直前にブロックされました。 このグループでは、グルコース対抗調節に対するNE治療の抑制効果は完全に廃止されました。 したがって、予備データは、VMH NE システムの反復活性化が、部分的には中枢性乳酸産生を増強することによって、対抗制御不全の発症に役割を果たすことを示唆しています。低血糖。 予備データは、RH の誘導中に低用量の非特異的 β 遮断薬であるカルベジロールで処理された RH ラットは、ビヒクルで処理された RH 動物と比較して、低血糖クランプ中に必要な外因性グルコースが少ないことを示しています。 さらに重要なことに、VMH 乳酸レベルの低下と、カルベジロールで治療された RH 動物の低血糖に対する対抗調節ホルモン応答の有意な改善が観察されました。

カルベジロールは、第 3 世代の非選択的血管拡張 β 遮断薬であり、うっ血性心不全および高血圧の治療薬として FDA の承認を受けています。 カルベジロールは、主に β2 および β1 アドレナリン受容体と一部の α1 アドレナリン受容体を遮断します。 親油性のため、カルベジロールは血液脳関門を容易に通過します。 脳が主な標的であるため、カルベジロールのこの有益な薬物動態特性により、中枢神経系のバイオアベイラビリティが向上し、より少ない用量で脳への治療を行うことができます。 低用量では、末梢組織が高レベルのβアドレナリン遮断に不必要にさらされることに起因する副作用の可能性を減らすことができます。 この研究は、低血糖に対する対抗調節ホルモン応答を回復し、T1DM 患者の低血糖意識を改善するための治療として、4 週間の低用量カルベジロール治療の有効性を評価するように設計されています。