Carvedilolo nel trattamento dell'inconsapevolezza dell'ipoglicemia

L'ipoglicemia suscita una risposta ormonale sfaccettata che aiuta a ripristinare i livelli glicemici alla normalità. Quando i livelli di glucosio nel sangue iniziano a diminuire, la secrezione di insulina cessa. In cima a questa gerarchia di risposte controregolatorie ci sono il glucagone e l'epinefrina che sono i due principali ormoni che agiscono rapidamente per aumentare la produzione di glucosio e inibire l'utilizzo del glucosio per riportare i livelli di glucosio plasmatico alla normalità. In caso di ipoglicemia prolungata e/o più grave, l'ormone della crescita e il cortisolo vengono mobilitati per stimolare la sintesi degli enzimi gluconeogenici e inibire l'utilizzo del glucosio. Negli individui non diabetici, il glucagone e l'epinefrina sono solitamente molto efficaci e queste ultime risposte sono raramente richieste nella situazione acuta. Al contrario, la controregolazione glicemica compromessa si presenta nel diabete di lunga data e con ipoglicemia antecedente. Entro i primi cinque anni dall'insorgenza del T1DM, la difesa primaria contro l'ipoglicemia, il rilascio di glucagone, si attenua significativamente o è completamente assente nei pazienti diabetici e questa compromissione sembra essere specifica per lo stimolo dell'ipoglicemia. Quindi, i pazienti con diabete dipendono principalmente dal rilascio di adrenalina come principale difesa contro l'ipoglicemia. Sfortunatamente, con una maggiore durata del diabete e soprattutto con uno scarso controllo glicemico, anche la secrezione di epinefrina è compromessa, rendendo questi pazienti ancora più vulnerabili alla minaccia dell'ipoglicemia. Nei pazienti con diabete, l'ipoglicemia deriva dall'interazione tra un eccesso relativo di insulina esogena e una controregolazione glicemica difettosa e rimane un fattore limitante nel raggiungimento di una corretta gestione glicemica. Sia il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) condotto su pazienti di tipo 1 che lo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) condotto su pazienti di tipo 2, hanno stabilito l'importanza di mantenere un buon controllo glicemico per tutta la vita del diabete per evitare malattie cardiovascolari, renali e complicazioni neurologiche. Tuttavia, l'abbassamento degli obiettivi glicemici per i pazienti diabetici aumenta il rischio di esposizione all'ipoglicemia. Secondo il DCCT, i pazienti con T1DM sottoposti a terapia insulinica intensiva, pur avendo risultati migliori per le complicanze diabetiche, hanno un rischio 3 volte maggiore di andare incontro a grave ipoglicemia rispetto a quelli in terapia insulinica convenzionale. Inoltre, l'ipoglicemia antecedente recente riduce le risposte autonomiche (epinefrina) e sintomatiche (che normalmente richiedono difese comportamentali come il mangiare) ai successivi attacchi di ipoglicemia. Inizia così il circolo vizioso dell'ipoglicemia ricorrente (RH) in cui l'ipoglicemia porta a un'ulteriore compromissione delle risposte controregolatorie che si trasformano, generano più ipoglicemia e così via. A causa delle imperfezioni delle attuali terapie insuliniche, quei pazienti che tentano di raggiungere il controllo glicemico soffrono di un numero imprecisato di episodi ipoglicemici asintomatici. Le attuali stime degli episodi ipoglicemici sintomatici variano in media da 2 a 3 a settimana e gli episodi gravi e debilitanti si verificano una o due volte all'anno. Pertanto, lo sviluppo di terapie per prevenire o eliminare l'ipoglicemia è di grande importanza.

I sensori che rilevano i cambiamenti nei livelli di glucosio nel sangue e avviano risposte controregolatorie del glucosio sono stati identificati sia nella periferia che all'interno del cervello. Questi sensori sono stati localizzati nella vena porta epatica, nel corpo carotideo e nel cervello. Nel cervello, i sensori dominanti si trovano nell'ipotalamo. Mentre i sensori periferici del glucosio possono svolgere un ruolo nel mediare le risposte controregolatorie immediate all'ipoglicemia, si pensa che i sensori del glucosio situati all'interno del cervello possano avere un ruolo regolatorio e/o modulatorio ridondante nella regolazione delle risposte controregolatrici del glucosio. È ben noto che i sensori di glucosio nel cervello sono fondamentali per rilevare la caduta dei livelli di glucosio nel sangue e per avviare risposte controregolatorie. Questi sensori si trovano nel rombencefalo, nell'ipotalamo laterale, nel nucleo paraventricolare, nell'ipotalamo dorsale e nell'ipotalamo ventromediale (VMH). I neuroni all'interno del VMH contengono gran parte dello stesso meccanismo di rilevamento del glucosio delle cellule beta pancreatiche. Ad oggi, nel cervello sono stati identificati due tipi principali di neuroni sensibili al glucosio: quelli che aumentano la loro frequenza di attivazione in risposta all'aumento dei livelli di glucosio, i neuroni "eccitati dal glucosio" (GE) e quelli che diminuiscono la loro frequenza di attivazione in risposta all'aumento dei livelli di glucosio, i neuroni "inibiti dal glucosio" (GI). Si ritiene che il meccanismo mediante il quale i neuroni GE rilevano i cambiamenti nelle concentrazioni di glucosio nel sangue sia simile a quello utilizzato dalle cellule beta pancreatiche, mentre i neuroni GI rispondono alla diminuzione dei livelli di glucosio nell'ambiente attraverso l'attivazione del sensore del carburante metabolico, AMP chinasi (AMPK) e chiusura dei canali del cloruro che si traduce in un aumento dell'attività dei neuroni gastrointestinali. Sebbene molti di questi componenti sensibili siano stati identificati, non è ancora del tutto chiaro come i neuroni sensibili al glucosio regolino il rilascio di ormoni controregolatori. È stato proposto che le alterazioni nei tassi di attivazione dei neuroni sensibili al glucosio VMH in risposta a deficit di glucosio o di carburante possano inibire (come nel caso dei neuroni GE) o stimolare (come nel caso dei neuroni GI) l'esocitosi delle vescicole contenenti neurotrasmettitori che può modulare la risposta ormonale controregolatoria.

Il neurotrasmettitore inibitorio, GABA, e i neurotrasmettitori stimolatori, glutammato e norepinefrina (NE), agiscono all'interno del VMH per sopprimere o stimolare le risposte controregolatorie all'ipoglicemia, rispettivamente. In risposta a un attacco iniziale di ipoglicemia, i livelli di VMH GABA diminuiscono mentre i livelli di glutammato e NE aumentano, consentendo l'attivazione delle risposte ormonali controregolatorie. Mentre questi studi sottolineano l'importanza della segnalazione del neurotrasmettitore VMH nella regolazione dei meccanismi omeostatici del glucosio, ad oggi, i meccanismi che portano alla loro disregolazione nei modelli di fallimento controregolatorio non sono del tutto chiari. Prove recenti suggeriscono che il lattato, che funge da substrato combustibile alternativo nel cervello, svolge un ruolo importante nel precipitare i difetti sopra menzionati. Il lattato prodotto dagli astrociti vicini può integrare un fabbisogno energetico più elevato durante i periodi di maggiore attività neuronale o quando l'apporto di glucosio è limitato. Se questo è il caso, allora il lattato può essere utilizzato al posto del glucosio come combustibile per i neuroni sensibili al glucosio VMH, impedendo loro di rilevare una caduta dei livelli di glucosio, causando un aumento del tono GABA (inibitorio) e l'emissione (stimolante) di glutammato a essere ridotto. Insieme, queste azioni alla fine sopprimono il rilascio di ormoni controregolatori. Negli ultimi anni è stato dimostrato che i livelli di lattato sono percepiti dal cervello e, più specificamente, possono agire nell'ipotalamo per regolare l'omeostasi del glucosio, l'appetito e il peso corporeo. Il lattato impedisce l'attivazione dei neuroni ipotalamici durante la privazione del glucosio e, più pertinente a questa applicazione, attenua le risposte controregolatorie del glucosio all'ipoglicemia quando somministrato localmente nel VMH. I dati del gruppo di ricerca del ricercatore hanno rivelato che le concentrazioni di lattato extracellulare di VMH sono elevate negli animali RH e diabetici e, in particolare, queste condizioni aumentano anche l'espressione del trasportatore del lattato nel VMH. Quando l'assorbimento del lattato VMH è inibito farmacologicamente, i neurotrasmettitori e le risposte controregolatorie migliorano sia negli animali con RH che in quelli diabetici, suggerendo che il lattato svolge un ruolo importante nella disregolazione dei sistemi di neurotrasmettitori nel VMH, che a sua volta compromette le risposte controregolatorie. Dati preliminari suggeriscono che le strategie terapeutiche in grado di ridurre i livelli di lattato nel cervello, possono aiutare a ripristinare i meccanismi ipotalamici di rilevamento del glucosio e la risposta controregolatoria all'ipoglicemia. Quindi, l'identificazione dei meccanismi che aumentano i livelli di lattato VMH può portare a strategie terapeutiche adeguate per prevenire l'ipoglicemia.

La noradrenalina può aumentare la produzione di lattato dagli astrociti e può anche aumentare l'assorbimento del lattato nei neuroni attraverso l'attivazione dei recettori β2-adrenergici (β2AR), contribuendo potenzialmente a coordinare sia l'apporto che l'assorbimento del lattato nei neuroni. Normalmente, in risposta a un attacco acuto di ipoglicemia, i livelli di VMH NE aumentano e agiscono attraverso i β2AR per migliorare la risposta simpatico-surrenale. Sebbene l'attivazione di VMH β2AR aumenti la risposta controregolatoria durante gli attacchi acuti di ipoglicemia, meno si sa sugli effetti dell'umidità relativa su questo sistema di neurotrasmettitori. È stato riportato che i livelli di VMH NE non sono alterati da successivi attacchi di ipoglicemia, suggerendo che l'attivazione del sistema VMH NE non è smorzata dall'umidità relativa e che i suoi effetti soppressivi sul rilascio di ormoni controregolatori possono trovarsi a valle del rilascio di NE. A sostegno di questa scoperta, è stato dimostrato che il blocco adrenergico durante attacchi antecedenti di ipoglicemia previene il fallimento della controregolazione in soggetti umani sani. Pertanto, mentre l'attivazione acuta dei recettori adrenergici VMH può essere utile nella sua capacità di migliorare la risposta controregolatoria, l'attivazione ripetuta di questo sistema di neurotrasmettitori può contribuire al fallimento controregolatorio, ma i meccanismi con cui ciò si verifica non sono stati completamente identificati.

Per valutare se l'attivazione ripetuta del sistema VMH NE contribuisca al fallimento della controregolazione, NE è stato microiniettato nel VMH di ratti non diabetici e naive all'ipoglicemia per 3 ore al giorno per 3 giorni consecutivi prima di sottoporre gli animali a un morsetto di glucosio ipoglicemico il giorno 4. Attivazione ripetuta del sistema VMH NE in assenza di ipoglicemia, aumento dei livelli di lattato VMH e, cosa più importante, attenuazione delle risposte ormonali controregolatorie all'ipoglicemia. Questo fenomeno è stato ricapitolato con la microiniezione di salbutamolo, un agonista β2AR a breve durata d'azione, nel VMH utilizzando lo stesso protocollo di NE, suggerendo che gli effetti soppressivi di NE sono mediati dai VMH β2AR. In un sottogruppo di animali trattati con NE, l'assorbimento del lattato nei neuroni è stato bloccato immediatamente prima del clamp ipoglicemico. In questo gruppo, gli effetti soppressivi del trattamento NE sulla controregolazione del glucosio sono stati completamente aboliti. Quindi, i dati preliminari suggeriscono che l'attivazione ripetuta del sistema VMH NE gioca un ruolo nello sviluppo del fallimento controregolatorio, in parte aumentando la produzione centrale di lattato e quindi, l'uso di bloccanti β-adrenergici può essere un trattamento promettente per preservare le risposte a ipoglicemia. Dati preliminari mostrano che i ratti RH trattati con basse dosi del β-bloccante non specifico, carvedilolo, durante l'induzione di RH, richiedevano meno glucosio esogeno durante il clamp ipoglicemico rispetto agli animali RH trattati con veicolo. Ancora più importante, sono state osservate riduzioni dei livelli di lattato VMH e miglioramenti significativi nelle risposte ormonali controregolatorie all'ipoglicemia negli animali RH trattati con carvedilolo.

Carvedilolo è un β-bloccante vasodilatatore non selettivo di terza generazione, approvato dalla FDA per il trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia e dell'ipertensione. Carvedilolo blocca principalmente i recettori β2- e β1-adrenergici e alcuni recettori α1-adrenergici. A causa della sua natura lipofila, il carvedilolo attraversa prontamente la barriera emato-encefalica. Poiché il cervello è l'obiettivo primario, questa benefica proprietà farmacocinetica del carvedilolo migliora la biodisponibilità del sistema nervoso centrale, consentendo l'utilizzo di dosi più basse per somministrare il trattamento al cervello. Con dosi più basse, è possibile ridurre il potenziale di effetti collaterali derivanti dall'esposizione non necessaria dei tessuti periferici a livelli elevati di blocco β-adrenergico. Questo studio è progettato per valutare l'efficacia del trattamento con carvedilolo a basso dosaggio per 4 settimane come trattamento per ripristinare le risposte ormonali controregolatorie all'ipoglicemia e migliorare la consapevolezza dell'ipoglicemia nei pazienti con T1DM.