저혈당 무지 치료에 Carvedilol

저혈당증은 혈당 수치를 정상으로 회복시키는 데 도움이 되는 다면적인 호르몬 반응을 유발합니다. 혈당 수치가 떨어지기 시작하면 인슐린 분비가 중단됩니다. 역조절 반응의 계층 구조의 맨 위에는 글루카곤과 에피네프린이 있는데, 이들은 포도당 생산을 빠르게 증가시키고 포도당 이용을 억제하여 혈장 포도당 수치를 정상으로 되돌리는 두 가지 주요 호르몬입니다. 장기간 및/또는 보다 심각한 저혈당증의 경우, 성장 호르몬 및 코르티솔이 동원되어 포도당 신생 효소의 합성을 자극하고 포도당 이용을 억제합니다. 당뇨병이 없는 개인의 경우 글루카곤과 에피네프린은 일반적으로 매우 효과적이며 후자의 반응은 급성 상황에서 거의 필요하지 않습니다. 대조적으로, 손상된 포도당 역조절은 장기간의 당뇨병 및 선행 저혈당증에서 나타납니다. T1DM 발병 후 처음 5년 이내에, 저혈당증에 대한 일차 방어인 글루카곤의 방출은 당뇨병 환자에서 상당히 약화되거나 완전히 사라지며 이러한 손상은 저혈당증의 자극에 특이적인 것으로 보입니다. 따라서 당뇨병 환자는 주로 저혈당에 대한 주요 방어 수단으로 에피네프린의 방출에 의존합니다. 불행하게도 당뇨병의 지속 기간이 길고 특히 혈당 조절이 좋지 않은 경우 에피네프린 분비도 저하되어 이러한 환자를 저혈당 위험에 더욱 취약하게 만듭니다. 당뇨병 환자에서 저혈당증은 외인성 인슐린의 상대적 과잉과 포도당 역조절 결함의 상호 작용으로 인해 발생하며 적절한 혈당 관리를 달성하는 데 제한 요소로 남아 있습니다. 제1형 환자를 대상으로 실시한 당뇨병 조절 및 합병증 시험(DCCT)과 제2형 환자를 대상으로 실시한 영국 전향적 당뇨병 연구(UKPDS)는 심혈관, 신장, 및 신경학적 합병증. 그러나 당뇨병 환자의 혈당 목표를 낮추면 저혈당 노출 위험이 높아집니다. DCCT에 따르면 집중 인슐린 요법을 받는 T1DM 환자는 당뇨병 합병증에 대한 결과가 개선되었지만 기존 인슐린 요법에 비해 심각한 저혈당증을 경험할 위험이 3배 더 높습니다. 더욱이, 최근 선행 저혈당증은 이후의 저혈당증 발작에 대한 자율(에피네프린) 및 증상(일반적으로 식사와 같은 행동 방어를 유발하는) 반응을 감소시킵니다. 따라서 재발성 저혈당증(RH)의 악순환이 시작됩니다. 여기서 저혈당증은 역조절 반응의 추가 장애로 이어지고, 이는 더 많은 저혈당증을 유발합니다. 현재 인슐린 요법의 불완전성으로 인해 혈당 조절을 시도하는 환자들은 수많은 무증상 저혈당 에피소드를 겪습니다. 증상이 있는 저혈당 에피소드의 현재 추정치는 평균적으로 일주일에 2-3회 발생하고 심각하고 쇠약하게 만드는 에피소드는 매년 1-2회 발생합니다. 따라서 저혈당증을 예방하거나 제거하기 위한 치료법을 개발하는 것이 매우 중요합니다.

혈당 수준의 변화를 감지하고 포도당 역조절 반응을 시작하는 센서는 말초와 뇌 모두에서 확인되었습니다. 이러한 센서는 간문맥, 경동맥체 및 뇌에 국한되었습니다. 뇌에서 우세한 센서는 시상 하부에 있습니다. 말초 포도당 센서가 저혈당증에 대한 즉각적인 역조절 반응을 중재하는 역할을 할 수 있지만 뇌 내에 위치한 포도당 센서는 포도당 역조절 반응을 조절하는 데 있어 중복 조절 및/또는 조절 역할을 할 수 있다고 생각됩니다. 뇌 포도당 센서가 떨어지는 혈당 수준을 감지하고 역조절 반응을 시작하는 데 중요하다는 것은 잘 알려져 있습니다. 이러한 센서는 뒷뇌, 측면 시상하부, 뇌실주위 핵, 등쪽 시상하부 및 복내측 시상하부(VMH)에 위치합니다. VMH 내의 뉴런에는 췌장 β 세포와 동일한 포도당 감지 기계가 많이 포함되어 있습니다. 현재까지 두 가지 주요 유형의 포도당 감지 뉴런이 뇌에서 확인되었습니다. 즉, 포도당 수치 증가에 반응하여 발화 속도를 증가시키는 유형, "포도당 흥분"(GE) 뉴런 및 이에 반응하여 발화 속도를 감소시키는 유형입니다. 포도당 수준의 증가, "포도당 억제"(GI) 뉴런. GE 뉴런이 혈당 농도의 변화를 감지하는 메커니즘은 췌장 β 세포에서 사용하는 것과 유사한 것으로 여겨지는 반면, GI 뉴런은 대사 연료 센서인 AMP 키나아제(AMPK) 및 GI 뉴런의 활동을 증가시키는 클로라이드 채널의 폐쇄. 이러한 감지 구성 요소 중 많은 부분이 확인되었지만 포도당 감지 뉴런이 역조절 호르몬 방출을 조절하는 방법은 아직 완전히 명확하지 않습니다. 포도당 또는 연료 부족에 대한 반응으로 VMH 포도당 감지 뉴런의 발화율의 변화는 신경 전달 물질을 포함하는 소포의 세포외 배출을 억제(GE 뉴런의 경우와 같이)하거나 자극(GI 뉴런의 경우와 같이)할 수 있다고 제안되었습니다. 역조절 호르몬 반응을 조절할 수 있습니다.

억제성 신경전달물질인 GABA와 자극성 신경전달물질인 글루타메이트와 노르에피네프린(NE)은 각각 VMH 내에서 작용하여 저혈당증에 대한 역조절 반응을 억제하거나 자극합니다. 저혈당의 초기 발작에 대한 반응으로 VMH GABA 수치는 감소하는 반면 글루타메이트 및 NE 수치는 증가하여 역조절 호르몬 반응의 활성화를 허용합니다. 이러한 연구는 포도당 항상성 메커니즘을 조절하는 VMH 신경 전달 물질 신호의 중요성을 강조하지만 현재까지 역조절 실패 모델에서 조절 장애를 일으키는 메커니즘은 완전히 명확하지 않습니다. 최근 증거에 따르면 뇌에서 대체 연료 기질 역할을 하는 젖산염이 위에서 언급한 결함을 촉진하는 데 중요한 역할을 합니다. 인접한 성상세포에서 생성된 젖산염은 신경 활동이 증가하거나 포도당 공급이 제한될 때 더 높은 에너지 요구 사항을 보충할 수 있습니다. 이 경우, VMH 포도당 감지 뉴런의 연료로 포도당 대신 젖산염을 사용할 수 있으며, 이는 뉴런이 포도당 수치의 하락을 감지하는 것을 방지하여 (억제) GABA 톤을 강화하고 (자극) 글루타메이트 출력을 줄일 수 있습니다. 함께, 이러한 행동은 궁극적으로 역조절 호르몬의 방출을 억제합니다. 최근에는 젖산 수치가 뇌에서 감지되고 보다 구체적으로 시상하부에서 작용하여 포도당 항상성, 식욕 및 체중을 조절할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 락테이트는 글루코스 결핍 동안 시상하부 뉴런의 활성화를 방지하고 이 적용에 더욱 적절하며, VMH에 국소적으로 투여될 때 저혈당증에 대한 글루코스 역조절 반응을 약화시킨다. 연구자의 연구 그룹의 데이터에 따르면 VMH 세포외 젖산 농도는 RH 및 당뇨병 동물에서 증가하며 특히 이러한 조건은 VMH에서 젖산 수송체의 발현도 증가시킵니다. VMH 젖산 섭취가 약리학적으로 억제되면 RH와 당뇨병 동물 모두에서 신경전달물질 및 역조절 반응이 개선되며, 이는 젖산이 VMH의 신경전달물질 시스템 조절 장애에 중요한 역할을 한다는 것을 시사하며, 이는 역조절 반응을 손상시킵니다. 예비 데이터는 뇌의 젖산 수치를 감소시킬 수 있는 치료 전략이 시상하부의 포도당 감지 메커니즘과 저혈당증에 대한 역조절 반응을 회복하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 따라서 VMH 젖산 수치를 증가시키는 메커니즘을 확인하면 저혈당증을 예방하기 위한 적절한 치료 전략으로 이어질 수 있습니다.

노르에피네프린은 성상세포에서 젖산 생성을 강화할 수 있으며 β2-아드레날린성 수용체(β2AR)의 활성화를 통해 뉴런으로의 젖산 흡수를 증가시켜 잠재적으로 뉴런으로의 젖산 공급과 흡수를 조정하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 일반적으로 급성 저혈당에 대한 반응으로 VMH NE 수치가 상승하고 β2AR을 통해 작용하여 sympathoadrenal 반응을 향상시킵니다. VMH β2ARs의 활성화가 저혈당증의 급성 발작 동안 역조절 반응을 증가시키지만, 이 신경 전달 물질 시스템에 대한 RH의 영향에 대해서는 알려진 바가 적습니다. VMH NE 수치는 연속적인 저혈당에 의해 변경되지 않는 것으로 보고되었으며, 이는 VMH NE 시스템의 활성화가 RH에 의해 약화되지 않으며 역조절 호르몬 방출에 대한 억제 효과가 NE 방출의 하류에 있을 수 있음을 시사합니다. 이 발견을 뒷받침하기 위해, 선행 저혈당 발작 동안 아드레날린성 차단이 건강한 인간 피험자에서 역조절 실패를 예방하는 것으로 나타났습니다. 따라서 VMH 아드레날린성 수용체의 급성 활성화는 역조절 반응을 향상시키는 능력에 도움이 될 수 있지만, 이 신경전달물질 시스템의 반복적인 활성화는 역조절 실패에 기여할 수 있지만 이것이 발생하는 메커니즘은 완전히 확인되지 않았습니다.

VMH NE 시스템의 반복된 활성화가 역조절 실패에 기여하는지 여부를 평가하기 위해, 당뇨병이 없고 저혈당증이 없는 쥐의 VMH에 NE를 연속 3일 동안 3시간/일 동안 미세 주입한 후 동물에게 저혈당 포도당 클램프를 적용했습니다. 4. 저혈당증이 없는 상태에서 VMH NE 시스템의 반복적인 활성화, VMH 젖산 수치 증가, 더 중요하게는 저혈당증에 대한 역조절 호르몬 반응을 둔화시켰습니다. 이 현상은 NE와 동일한 프로토콜을 사용하여 속효성 β2AR 작용제인 살부타몰을 VMH에 미세 주입하여 재현되었으며, 이는 NE의 억제 효과가 VMH β2AR을 통해 매개됨을 시사합니다. NE로 처리된 동물의 하위 그룹에서, 뉴런으로의 젖산염 흡수는 저혈당 클램프 직전에 차단되었습니다. 이 그룹에서 포도당 역조절에 대한 NE 치료의 억제 효과는 완전히 사라졌습니다. 따라서, 예비 데이터는 VMH NE 시스템의 반복된 활성화가 부분적으로는 중추 젖산 생성을 강화함으로써 역조절 실패의 발달에 역할을 한다는 것을 시사합니다. 따라서 β-아드레날린성 차단제의 사용은 저혈당. 예비 데이터는 RH 유도 동안 비특이적 β-차단제인 카르베딜롤의 저용량으로 처리된 RH 쥐가 비히클로 처리된 RH 동물에 비해 저혈당 클램프 동안 더 적은 외인성 포도당을 필요로 한다는 것을 보여줍니다. 더 중요한 것은, VMH 젖산 수치의 감소와 카베딜롤 처리된 RH 동물의 저혈당증에 대한 역조절 호르몬 반응의 현저한 개선이 관찰되었다는 것입니다.

Carvedilol은 울혈성 심부전 및 고혈압 치료용으로 FDA 승인을 받은 3세대 비선택적 혈관 확장 베타 차단제입니다. Carvedilol은 주로 β2- 및 β1-아드레날린성 수용체와 일부 α1-아드레날린성 수용체를 차단합니다. Carvedilol은 친유성 특성으로 인해 혈뇌 장벽을 쉽게 통과합니다. 뇌가 주요 표적이기 때문에 Carvedilol의 이 유익한 약동학적 특성은 중추신경계 생체이용률을 향상시켜 뇌에 치료를 전달하는 데 더 낮은 용량을 사용할 수 있게 합니다. 더 낮은 용량으로 말초 조직이 높은 수준의 β-아드레날린성 차단에 불필요하게 노출되어 발생하는 부작용 가능성을 줄일 수 있습니다. 이 연구는 T1DM 환자의 저혈당에 대한 역조절 호르몬 반응을 회복시키고 저혈당에 대한 인식을 개선하기 위한 치료법으로 4주 동안 저용량 Carvedilol 치료의 효과를 평가하기 위해 고안되었습니다.