Carvedilol v léčbě nevědomí hypoglykémie

Hypoglykémie vyvolává mnohostrannou hormonální odpověď, která pomáhá obnovit hladinu glykémie k normálu. Jakmile hladina glukózy v krvi začne klesat, sekrece inzulínu ustane. Na vrcholu této hierarchie protiregulačních reakcí jsou glukagon a adrenalin, což jsou dva hlavní hormony, které rychle působí na zvýšení produkce glukózy a inhibují využití glukózy ke zvýšení hladiny glukózy v plazmě zpět k normálu. V případech déletrvající a/nebo závažnější hypoglykémie jsou mobilizovány růstový hormon a kortizol, aby stimulovaly syntézu glukoneogenních enzymů a inhibovaly využití glukózy. U nediabetických jedinců jsou glukagon a epinefrin obvykle velmi účinné a poslední reakce jsou v akutní situaci vyžadovány jen zřídka. Naproti tomu porucha kontraregulace glukózy se projevuje u dlouhodobého diabetu a předchozí hypoglykémie. Primární obrana proti hypoglykémii, uvolňování glukagonu, se během prvních pěti let po propuknutí DM1 u diabetiků buď významně utlumí, nebo zcela chybí a tato porucha se zdá být specifická pro stimulaci hypoglykémie. Pacienti s diabetem jsou tedy primárně závislí na uvolňování epinefrinu jako na jejich hlavní obraně proti hypoglykémii. Bohužel s delším trváním diabetu a zejména se špatnou glykemickou kontrolou je také ohrožena sekrece epinefrinu, což činí tyto pacienty ještě zranitelnějšími vůči hrozbě hypoglykémie. U pacientů s diabetem vzniká hypoglykémie souhrou relativního nadbytku exogenního inzulínu a defektní kontraregulace glukózy a zůstává limitujícím faktorem pro dosažení správného řízení glykémie. Jak studie kontroly diabetu a komplikací (DCCT) prováděná u pacientů typu 1, tak britská prospektivní studie diabetu (UKPDS) prováděná u pacientů typu 2, prokázaly důležitost udržení dobré kontroly glukózy po celý život diabetu, aby se zabránilo kardiovaskulárním a renálním a neurologické komplikace. Snížení glykemických cílů u diabetických pacientů však zvyšuje jejich riziko vystavení hypoglykémii. Podle DCCT jsou pacienti s T1DM nasazeni na intenzivní inzulínovou terapii, přestože mají zlepšené výsledky diabetických komplikací, mají 3krát vyšší riziko, že prožijí těžkou hypoglykémii ve srovnání s pacienty na konvenční inzulínové terapii. Nedávná předchozí hypoglykemie navíc snižuje autonomní (epinefrin) a symptomatické (které normálně vyvolává behaviorální obranu, jako je jídlo) reakce na následné záchvaty hypoglykémie. Tak začíná začarovaný kruh recidivující hypoglykémie (RH), kdy hypoglykémie vede k dalšímu narušení kontraregulačních reakcí, které se obracejí, plodí další hypoglykémii a tak dále. Kvůli nedokonalostem současných inzulinových terapií trpí tito pacienti, kteří se pokoušejí dosáhnout kontroly glykémie, nesčetný počet asymptomatických hypoglykemických epizod. Současné odhady symptomatických hypoglykemických epizod se pohybují v průměru 2-3 výskyty týdně a těžké, oslabující epizody se vyskytují jednou nebo dvakrát ročně. Proto je velmi důležité vyvinout terapie k prevenci nebo odstranění hypoglykémie.

Senzory, které detekují změny hladiny glukózy v krvi a spouštějí glukózové kontraregulační reakce, byly identifikovány jak na periferii, tak v mozku. Tyto senzory byly lokalizovány do jaterní portální žíly, karotického těla a mozku. V mozku jsou dominantní senzory umístěny v hypotalamu. Zatímco periferní glukózové senzory mohou hrát roli při zprostředkování okamžitých kontraregulačních reakcí na hypoglykémii, má se za to, že glukózové senzory umístěné v mozku mohou mít nadbytečnou regulační a/nebo modulační roli při regulaci glukózových kontraregulačních reakcí. Je dobře známo, že mozkové glukózové senzory jsou klíčové pro detekci klesajících hladin glukózy v krvi a pro zahájení kontraregulačních reakcí. Tyto senzory jsou umístěny v zadním mozku, laterálním hypotalamu, paraventrikulárním jádru, dorzálním hypotalamu a ventromediálním hypotalamu (VMH). Neurony uvnitř VMH obsahují hodně ze stejného mechanismu snímání glukózy jako pankreatické β-buňky. K dnešnímu dni byly v mozku identifikovány dva hlavní typy neuronů snímajících glukózu – ty, které zvyšují svou rychlost spouštění v reakci na zvýšení hladiny glukózy, neurony „excitované glukózou“ (GE) a ty, které v reakci snižují rychlost spouštění. ke zvýšení hladin glukózy, „glukózou inhibovaných“ (GI) neuronů. Mechanismus, kterým GE neurony snímají změny v koncentracích glukózy v krvi, je považován za podobný tomu, který používají pankreatické β-buňky, zatímco GI neurony reagují na snížení hladiny glukózy v okolním prostředí aktivací metabolického palivového senzoru, AMP kinázy (AMPK) a uzavření chloridových kanálů, což má za následek zvýšenou aktivitu GI neuronů. Přestože bylo identifikováno mnoho z těchto snímacích složek, stále není zcela jasné, jak neurony snímající glukózu regulují kontraregulační uvolňování hormonů. Bylo navrženo, že změny v rychlosti spouštění VMH neuronů snímajících glukózu v reakci na deficit glukózy nebo paliva mohou inhibovat (jako je tomu u GE neuronů) nebo stimulovat (jako je tomu u GI neuronů) exocytózu vezikul obsahujících neurotransmitery. které mohou modulovat kontraregulační hormonální odpověď.

Inhibiční neurotransmiter, GABA, a stimulační neurotransmitery, glutamát a norepinefrin (NE), působí v rámci VMH tak, aby potlačovaly nebo stimulovaly kontraregulační reakce na hypoglykémii, v daném pořadí. V reakci na počáteční záchvat hypoglykémie se hladiny VMH GABA snižují, zatímco hladiny glutamátu a NE se zvyšují, což umožňuje aktivaci kontraregulačních hormonálních odpovědí. Zatímco tyto studie zdůrazňují důležitost signalizace neurotransmiterů VMH při regulaci glukózových homeostatických mechanismů, mechanismy, které vedou k jejich dysregulaci v modelech kontraregulačního selhání, nejsou dosud zcela jasné. Nedávné důkazy naznačují, že laktát, který slouží jako alternativní palivový substrát v mozku, hraje důležitou roli při urychlení výše uvedených defektů. Laktát produkovaný sousedními astrocyty může doplňovat vyšší energetické požadavky v obdobích zvýšené neuronální aktivity nebo při omezeném zásobování glukózou. Pokud je tomu tak, pak lze laktát použít místo glukózy jako palivo pro neurony snímající glukózu VMH, což jim zabrání v detekci poklesu hladiny glukózy, což způsobí zvýšení (inhibičního) tonu GABA a zvýšení (stimulačního) výstupu glutamátu. snížit. Společně tyto akce nakonec potlačí uvolňování kontraregulačních hormonů. V posledních letech se ukázalo, že hladiny laktátu jsou snímány mozkem a konkrétněji mohou působit v hypotalamu k regulaci homeostázy glukózy, chuti k jídlu a tělesné hmotnosti. Laktát zabraňuje aktivaci hypotalamických neuronů během glukózové deprivace a více relevantní pro tuto aplikaci, zmírňuje glukózové kontraregulační reakce na hypoglykémii, když je lokálně podáván do VMH. Údaje z výzkumné skupiny výzkumníka odhalily, že koncentrace extracelulárního laktátu VMH jsou zvýšené u zvířat s RH a diabetických zvířat a zejména tyto stavy také zvyšují expresi laktátového transportéru ve VMH. Když je vychytávání laktátu VMH farmakologicky inhibováno, neurotransmiterové a kontraregulační reakce se zlepšují jak u RH, tak u diabetických zvířat, což naznačuje, že laktát hraje důležitou roli v dysregulaci neurotransmiterových systémů ve VMH, což zase zhoršuje kontraregulační reakce. Předběžné údaje naznačují, že terapeutické strategie, které mohou snížit hladiny laktátu v mozku, mohou pomoci obnovit mechanismy snímání glukózy v hypotalamu a kontraregulační odpověď na hypoglykémii. Identifikace mechanismů, které zvyšují hladiny laktátu VMH, tedy může vést k vhodným terapeutickým strategiím k prevenci hypoglykémie.

Norepinefrin může zvýšit produkci laktátu z astrocytů a může také zvýšit příjem laktátu do neuronů prostřednictvím aktivace β2-adrenergních receptorů (β2AR), což potenciálně pomáhá koordinovat jak dodávku, tak příjem laktátu do neuronů. Normálně, v reakci na akutní záchvat hypoglykémie, hladiny VMH NE stoupají a působí prostřednictvím β2AR, aby se zvýšila sympatoadrenální odpověď. Ačkoli aktivace VMH β2ARs zvyšuje kontraregulační odpověď během akutních záchvatů hypoglykémie, o účincích RH na tento neurotransmiterový systém je známo méně. Bylo hlášeno, že hladiny VMH NE se nemění postupnými záchvaty hypoglykémie, což naznačuje, že aktivace systému VMH NE není tlumena RH a že jeho supresivní účinky na kontraregulační uvolňování hormonů mohou ležet po proudu uvolňování NE. Na podporu tohoto zjištění bylo prokázáno, že adrenergní blokáda během předchozích záchvatů hypoglykémie zabraňuje kontraregulačnímu selhání u zdravých lidských subjektů. Proto, zatímco akutní aktivace adrenergních receptorů VMH může být prospěšná ve své schopnosti zvýšit kontraregulační odpověď, opakovaná aktivace tohoto neurotransmiterového systému může přispět k kontraregulačnímu selhání, ale mechanismy, kterými k tomu dochází, nebyly plně identifikovány.

Aby se vyhodnotilo, zda opakovaná aktivace systému VMH NE přispívá k kontraregulačnímu selhání, byl NE mikroinjikován do VMH nediabetických, hypoglykemicky naivních krys po dobu 3 hodin/den po dobu 3 po sobě jdoucích dnů před vystavením zvířat hypoglykemickému glukózovému clampu v den. 4. Opakovaná aktivace systému VMH NE v nepřítomnosti hypoglykémie, zvýšení hladiny laktátu VMH a co je důležitější, otupění kontraregulačních hormonálních odpovědí na hypoglykémii. Tento jev byl rekapitulován mikroinjekcí salbutamolu, krátkodobě působícího agonisty β2AR, do VMH za použití stejného protokolu jako pro NE, což naznačuje, že supresivní účinky NE jsou zprostředkovány prostřednictvím VMH β2AR. V podskupině zvířat léčených NE bylo vychytávání laktátu do neuronů zablokováno bezprostředně před hypoglykemickou svorkou. V této skupině byly supresivní účinky NE léčby na glukózovou kontraregulaci zcela odstraněny. Předběžné údaje tedy naznačují, že opakovaná aktivace systému VMH NE hraje roli ve vývoji kontraregulačního selhání, částečně zvýšením centrální produkce laktátu, a proto použití β-adrenergních blokátorů může být slibnou léčbou pro zachování odpovědí na hypoglykémie. Předběžná data ukazují, že RH potkani léčení nízkými dávkami nespecifického β-blokátoru, karvedilolu, během indukce RH, vyžadovali méně exogenní glukózy během hypoglykemického clampu ve srovnání s RH zvířaty léčenými vehikulem. Ještě důležitější je, že bylo pozorováno snížení hladin VMH laktátu a významné zlepšení kontraregulačních hormonálních odpovědí na hypoglykémii u RH zvířat léčených karvedilolem.

Carvedilol je třetí generace neselektivního vazodilatačního β-blokátoru, který je schválen FDA pro léčbu městnavého srdečního selhání a hypertenze. Karvedilol blokuje především β2- a β1-adrenergní receptory a některé α1-adrenergní receptory. Vzhledem ke své lipofilní povaze karvedilol snadno prochází hematoencefalickou bariérou. Protože primárním cílem je mozek, tato prospěšná farmakokinetická vlastnost karvedilolu zlepšuje biologickou dostupnost centrálního nervového systému, což umožňuje použití nižších dávek pro podávání léčby do mozku. S nižšími dávkami lze snížit potenciál nežádoucích účinků vyplývajících ze zbytečného vystavení periferních tkání vysokým hladinám β-adrenergní blokády. Tato studie je navržena tak, aby vyhodnotila účinnost léčby nízkými dávkami karvedilolu po dobu 4 týdnů jako léčby pro obnovení kontraregulačních hormonálních odpovědí na hypoglykémii a zlepšení povědomí o hypoglykémii u pacientů s T1DM.