Carvedilol en el tratamiento del desconocimiento de la hipoglucemia

La hipoglucemia provoca una respuesta hormonal multifacética que ayuda a restaurar los niveles glucémicos a la normalidad. A medida que los niveles de glucosa en sangre comienzan a caer, cesa la secreción de insulina. En la parte superior de esta jerarquía de respuestas contrarreguladoras se encuentran el glucagón y la epinefrina, que son las dos hormonas principales que actúan rápidamente para aumentar la producción de glucosa e inhiben la utilización de glucosa para elevar los niveles de glucosa en plasma a niveles normales. En casos de hipoglucemia prolongada y/o más grave, la hormona del crecimiento y el cortisol se movilizan para estimular la síntesis de enzimas gluconeogénicas e inhibir la utilización de la glucosa. En individuos no diabéticos, el glucagón y la epinefrina suelen ser muy efectivos y estas últimas respuestas rara vez se requieren en la situación aguda. Por el contrario, la contrarregulación alterada de la glucosa se presenta en la diabetes de larga duración y con antecedentes de hipoglucemia. Dentro de los primeros cinco años después del inicio de la DM1, la principal defensa contra la hipoglucemia, la liberación de glucagón, se atenúa significativamente o está completamente ausente en pacientes diabéticos y este deterioro parece ser específico para el estímulo de la hipoglucemia. Por lo tanto, los pacientes con diabetes dependen principalmente de la liberación de epinefrina como principal defensa contra la hipoglucemia. Desafortunadamente, con una diabetes de mayor duración y especialmente con un control deficiente de la glucemia, la secreción de epinefrina también se ve comprometida, lo que hace que estos pacientes sean aún más vulnerables a la amenaza de la hipoglucemia. En pacientes con diabetes, la hipoglucemia surge de la interacción de un exceso relativo de insulina exógena y una contrarregulación defectuosa de la glucosa y sigue siendo un factor limitante para lograr un control glucémico adecuado. Tanto el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) realizado en pacientes con diabetes tipo 1 como el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) realizado en pacientes con diabetes tipo 2 han establecido la importancia de mantener un buen control de la glucosa durante toda la vida con diabetes para evitar problemas cardiovasculares, renales y complicaciones neurológicas. Sin embargo, la reducción de los objetivos glucémicos para los pacientes diabéticos aumenta el riesgo de exposición a la hipoglucemia. Según el DCCT, los pacientes con DM1 que reciben terapia intensiva con insulina, aunque tienen mejores resultados para las complicaciones diabéticas, tienen un riesgo 3 veces mayor de experimentar hipoglucemia grave en comparación con los que reciben terapia convencional con insulina. Además, el antecedente reciente de hipoglucemia reduce las respuestas autonómicas (epinefrina) y sintomáticas (que normalmente provocan defensas conductuales como comer) a episodios posteriores de hipoglucemia. Así comienza el círculo vicioso de la hipoglucemia recurrente (HR), donde la hipoglucemia conduce a un mayor deterioro de las respuestas contrarreguladoras que, a su vez, genera más hipoglucemia, etc. Debido a las imperfecciones de las terapias de insulina actuales, aquellos pacientes que intentan lograr el control glucémico sufren un número incalculable de episodios hipoglucémicos asintomáticos. Las estimaciones actuales de episodios hipoglucémicos sintomáticos varían de 2 a 3 incidencias por semana en promedio y los episodios graves y debilitantes ocurren una o dos veces al año. Por lo tanto, el desarrollo de terapias para prevenir o eliminar la hipoglucemia es de gran importancia.

Se han identificado sensores que detectan cambios en los niveles de glucosa en sangre e inician respuestas contrarreguladoras de glucosa tanto en la periferia como dentro del cerebro. Estos sensores se han localizado en la vena porta hepática, el cuerpo carotídeo y el cerebro. En el cerebro, los sensores dominantes se encuentran en el hipotálamo. Si bien los sensores de glucosa periféricos pueden desempeñar un papel en la mediación de las respuestas contrarreguladoras inmediatas a la hipoglucemia, se cree que los sensores de glucosa ubicados dentro del cerebro pueden tener un papel regulador y/o modulador redundante en la regulación de las respuestas contrarreguladoras de la glucosa. Está bien establecido que los sensores de glucosa en el cerebro son cruciales para detectar la caída de los niveles de glucosa en sangre y para iniciar respuestas contrarreguladoras. Estos sensores están ubicados en el rombencéfalo, el hipotálamo lateral, el núcleo paraventricular, el hipotálamo dorsal y el hipotálamo ventromedial (VMH). Las neuronas dentro del VMH contienen gran parte de la misma maquinaria de detección de glucosa que las células β pancreáticas. Hasta la fecha, se han identificado dos tipos principales de neuronas sensibles a la glucosa en el cerebro: las que aumentan su índice de activación en respuesta a aumentos en los niveles de glucosa, las neuronas "excitadas por glucosa" (GE) y las que disminuyen su índice de activación en respuesta a aumentos en los niveles de glucosa, las neuronas "inhibidas por glucosa" (GI). Se cree que el mecanismo por el cual las neuronas GE detectan cambios en las concentraciones de glucosa en sangre es similar al utilizado por las células β pancreáticas, mientras que las neuronas GI responden a las disminuciones en los niveles de glucosa ambiental a través de la activación del sensor de combustible metabólico, AMP quinasa (AMPK) y cierre de los canales de cloruro que dan como resultado un aumento de la actividad de las neuronas gastrointestinales. Aunque se han identificado muchos de estos componentes de detección, todavía no está del todo claro cómo las neuronas de detección de glucosa regulan la liberación de hormonas contrarreguladoras. Se ha propuesto que las alteraciones en las tasas de activación de las neuronas sensoras de glucosa VMH en respuesta a los déficits de glucosa o combustible pueden inhibir (como es el caso de las neuronas GE) o estimular (como es el caso de las neuronas GI) la exocitosis de vesículas que contienen neurotransmisores. que pueden modular la respuesta hormonal contrarreguladora.

El neurotransmisor inhibidor, GABA, y los neurotransmisores estimulantes, glutamato y norepinefrina (NE), actúan dentro del VMH para suprimir o estimular las respuestas contrarreguladoras a la hipoglucemia, respectivamente. En respuesta a un ataque inicial de hipoglucemia, los niveles de VMH GABA disminuyen mientras que los niveles de glutamato y NE aumentan, lo que permite la activación de las respuestas hormonales contrarreguladoras. Si bien estos estudios subrayan la importancia de la señalización del neurotransmisor VMH en la regulación de los mecanismos homeostáticos de la glucosa, hasta la fecha, los mecanismos que conducen a su desregulación en modelos de falla contrarreguladora no están del todo claros. La evidencia reciente sugiere que el lactato, que sirve como un sustrato de combustible alternativo en el cerebro, juega un papel importante en la precipitación de los defectos mencionados anteriormente. El lactato producido por los astrocitos vecinos puede complementar los requisitos de energía más altos durante los períodos de mayor actividad neuronal o cuando el suministro de glucosa es limitado. Si este es el caso, entonces el lactato se puede usar en lugar de la glucosa como combustible para las neuronas sensoras de glucosa VMH, evitando que detecten una caída en los niveles de glucosa, lo que hace que el tono GABA (inhibidor) aumente y la producción de glutamato (estimulador) se reduzca. ser reducido. Juntas, estas acciones finalmente suprimen la liberación de hormonas contrarreguladoras. En los últimos años, se ha demostrado que los niveles de lactato son detectados por el cerebro y, más específicamente, pueden actuar en el hipotálamo para regular la homeostasis de la glucosa, el apetito y el peso corporal. El lactato previene la activación de las neuronas hipotalámicas durante la privación de glucosa y, lo que es más pertinente para esta aplicación, atenúa las respuestas contrarreguladoras de la glucosa a la hipoglucemia cuando se administra localmente en el VMH. Los datos del grupo de investigación del investigador revelaron que las concentraciones de lactato extracelular de VMH son elevadas en animales con RH y diabéticos y, en particular, estas condiciones también aumentan la expresión del transportador de lactato en el VMH. Cuando la captación de lactato de VMH se inhibe farmacológicamente, las respuestas de contrarregulación y neurotransmisores mejoran tanto en animales con RH como en animales diabéticos, lo que sugiere que el lactato juega un papel importante en la desregulación de los sistemas de neurotransmisores en el VMH, lo que a su vez afecta las respuestas de contrarregulación. Los datos preliminares sugieren que las estrategias terapéuticas que pueden reducir los niveles de lactato cerebral pueden ayudar a restaurar los mecanismos de detección de glucosa hipotalámicos y la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia. Por lo tanto, identificar los mecanismos que aumentan los niveles de lactato de VMH puede conducir a estrategias terapéuticas adecuadas para prevenir la hipoglucemia.

La norepinefrina puede mejorar la producción de lactato de los astrocitos y también puede aumentar la captación de lactato en las neuronas a través de la activación de los receptores adrenérgicos β2 (β2AR), lo que podría ayudar a coordinar tanto el suministro como la captación de lactato en las neuronas. Normalmente, en respuesta a un episodio agudo de hipoglucemia, los niveles de VMH NE aumentan y actúan a través de los RA β2 para mejorar la respuesta simpaticoadrenal. Aunque la activación de VMH β2AR aumenta la respuesta contrarreguladora durante episodios agudos de hipoglucemia, se sabe menos sobre los efectos de la RH en este sistema de neurotransmisores. Se ha informado que los niveles de NE de VMH no se alteran por episodios sucesivos de hipoglucemia, lo que sugiere que la RH no amortigua la activación del sistema de NE de VMH y que sus efectos supresores sobre la liberación de hormonas contrarreguladoras pueden estar aguas abajo de la liberación de NE. En apoyo de este hallazgo, se demostró que el bloqueo adrenérgico durante episodios antecedentes de hipoglucemia previene la falla contrarreguladora en sujetos humanos sanos. Por lo tanto, mientras que la activación aguda de los receptores adrenérgicos VMH puede ser beneficiosa en su capacidad para mejorar la respuesta contrarreguladora, la activación repetida de este sistema de neurotransmisores puede contribuir a la falla contrarreguladora, pero los mecanismos por los cuales esto ocurre no han sido completamente identificados.

Para evaluar si la activación repetida del sistema VMH NE contribuye a la falla de la contrarregulación, se microinyectó NE en el VMH de ratas no diabéticas que nunca habían tenido hipoglucemia durante 3 horas/día durante 3 días consecutivos antes de someter a los animales a una pinza de glucosa hipoglucémica el día 4. La activación repetida del sistema VMH NE en ausencia de hipoglucemia, aumentó los niveles de lactato de VMH y, lo que es más importante, atenuó las respuestas hormonales contrarreguladoras a la hipoglucemia. Este fenómeno se recapituló con la microinyección de salbutamol, un agonista de β2AR de acción corta, en el VMH utilizando el mismo protocolo que para la NE, lo que sugiere que los efectos supresores de la NE están mediados por los β2AR de VMH. En un subgrupo de animales tratados con NE, la captación de lactato en las neuronas se bloqueó inmediatamente antes del pinzamiento hipoglucémico. En este grupo, los efectos supresores del tratamiento con NE sobre la contrarregulación de la glucosa se anularon por completo. Por lo tanto, los datos preliminares sugieren que la activación repetida del sistema VMH NE juega un papel en el desarrollo de la falla contrarreguladora, en parte al mejorar la producción central de lactato y, por lo tanto, el uso de bloqueadores β-adrenérgicos puede ser un tratamiento prometedor para preservar las respuestas a hipoglucemia Los datos preliminares muestran que las ratas RH tratadas con dosis bajas del β-bloqueador no específico, carvedilol, durante la inducción de RH, requirieron menos glucosa exógena durante el pinzamiento hipoglucémico en comparación con los animales RH tratados con vehículo. Más importante aún, se observaron reducciones en los niveles de lactato de VMH y mejoras significativas en las respuestas hormonales contrarreguladoras a la hipoglucemia en los animales RH tratados con carvedilol.

El carvedilol es un β-bloqueador vasodilatador no selectivo de tercera generación, que está aprobado por la FDA para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva y la hipertensión. Carvedilol bloquea principalmente los receptores adrenérgicos β2 y β1 y algunos receptores adrenérgicos α1. Debido a su naturaleza lipofílica, carvedilol atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. Como el cerebro es el objetivo principal, esta propiedad farmacocinética beneficiosa del carvedilol mejora la biodisponibilidad del sistema nervioso central, lo que permite usar dosis más bajas para administrar el tratamiento al cerebro. Con dosis más bajas, se puede reducir el potencial de efectos secundarios derivados de la exposición innecesaria de los tejidos periféricos a altos niveles de bloqueo β-adrenérgico. Este estudio está diseñado para evaluar la eficacia del tratamiento con carvedilol en dosis bajas durante 4 semanas como tratamiento para restaurar las respuestas hormonales contrarreguladoras a la hipoglucemia y mejorar la conciencia de la hipoglucemia en pacientes con DM1.