Karwedilol w leczeniu nieświadomości hipoglikemii

Hipoglikemia wywołuje wielopłaszczyznową odpowiedź hormonalną, która pomaga przywrócić prawidłowy poziom glikemii. Gdy poziom glukozy we krwi zaczyna spadać, wydzielanie insuliny ustaje. Na szczycie tej hierarchii odpowiedzi kontrregulacyjnych znajdują się glukagon i adrenalina, które są dwoma głównymi hormonami, które działają szybko, zwiększając produkcję glukozy i hamując wykorzystanie glukozy, aby podnieść poziomy glukozy w osoczu z powrotem do normy. W przypadku przedłużającej się i/lub cięższej hipoglikemii hormon wzrostu i kortyzol są mobilizowane do stymulacji syntezy enzymów glukoneogenezy i hamowania wykorzystania glukozy. U osób bez cukrzycy glukagon i epinefryna są zwykle bardzo skuteczne, a te ostatnie reakcje rzadko są wymagane w ostrej sytuacji. W przeciwieństwie do tego upośledzona kontrregulacja glukozy objawia się w długotrwałej cukrzycy i poprzedzającej ją hipoglikemii. W ciągu pierwszych pięciu lat po wystąpieniu T1DM podstawowa obrona przed hipoglikemią, uwalnianie glukagonu, albo ulega znacznemu osłabieniu, albo jest całkowicie nieobecna u pacjentów z cukrzycą, a to upośledzenie wydaje się być specyficzne dla bodźca hipoglikemii. Dlatego pacjenci z cukrzycą polegają przede wszystkim na uwalnianiu epinefryny jako głównej obronie przed hipoglikemią. Niestety, przy dłuższym czasie trwania cukrzycy, a zwłaszcza przy złej kontroli glikemii, dochodzi również do upośledzenia wydzielania epinefryny, co czyni tych pacjentów jeszcze bardziej narażonymi na zagrożenie hipoglikemią. U pacjentów z cukrzycą hipoglikemia powstaje na skutek wzajemnego oddziaływania względnego nadmiaru egzogennej insuliny i wadliwej kontrregulacji glukozy i pozostaje czynnikiem ograniczającym osiągnięcie właściwej kontroli glikemii. Zarówno Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 1, jak i United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2, wykazały, jak ważne jest utrzymywanie dobrej kontroli glikemii przez całe życie chorego na cukrzycę, aby uniknąć chorób sercowo-naczyniowych, nerkowych i powikłania neurologiczne. Jednak obniżenie docelowej glikemii u pacjentów z cukrzycą zwiększa ryzyko narażenia na hipoglikemię. Według DCCT, pacjenci z cukrzycą typu 1 poddawani intensywnej insulinoterapii, mimo poprawy wyników leczenia powikłań cukrzycowych, są 3-krotnie bardziej narażeni na wystąpienie ciężkiej hipoglikemii w porównaniu z osobami stosującymi konwencjonalną insulinoterapię. Co więcej, niedawna poprzednia hipoglikemia zmniejsza autonomiczną (adrenalina) i objawową (co zwykle wywołuje behawioralne reakcje obronne, takie jak jedzenie) odpowiedzi na kolejne napady hipoglikemii. W ten sposób rozpoczyna się błędne koło nawracającej hipoglikemii (RH), w której hipoglikemia prowadzi do dalszego upośledzenia odpowiedzi kontrregulacyjnych, które obracają się, powodując więcej hipoglikemii i tak dalej. Ze względu na niedoskonałości obecnych terapii insulinowych, pacjenci próbujący osiągnąć kontrolę glikemii cierpią z powodu niezliczonej liczby bezobjawowych epizodów hipoglikemii. Obecne szacunki dotyczące objawowych epizodów hipoglikemii wahają się średnio od 2 do 3 przypadków tygodniowo, a ciężkie, wyniszczające epizody występują raz lub dwa razy w roku. Dlatego tak ważne jest opracowanie terapii zapobiegających lub eliminujących hipoglikemię.

Czujniki, które wykrywają zmiany poziomu glukozy we krwi i inicjują reakcje kontrregulacji glukozy, zostały zidentyfikowane zarówno na obwodzie, jak iw mózgu. Czujniki te zlokalizowano w żyle wrotnej wątroby, tętnicy szyjnej i mózgu. W mózgu dominujące sensory znajdują się w podwzgórzu. Chociaż obwodowe czujniki glukozy mogą odgrywać rolę w pośredniczeniu w bezpośrednich reakcjach kontrregulacyjnych na hipoglikemię, uważa się, że czujniki glukozy zlokalizowane w mózgu mogą odgrywać zbędną rolę regulacyjną i/lub modulacyjną w regulowaniu odpowiedzi kontrregulacyjnych glukozy. Powszechnie wiadomo, że czujniki glukozy w mózgu są kluczowe dla wykrywania spadającego poziomu glukozy we krwi i inicjowania reakcji kontrregulacyjnych. Czujniki te znajdują się w tyłomózgowiu, bocznym podwzgórzu, jądrze przykomorowym, podwzgórzu grzbietowym i podwzgórzu brzuszno-przyśrodkowym (VMH). Neurony w VMH zawierają wiele takich samych mechanizmów wykrywających glukozę, jak komórki β trzustki. Do tej pory w mózgu zidentyfikowano dwa główne typy neuronów wykrywających glukozę - te, które zwiększają szybkość wyładowań w odpowiedzi na wzrost poziomu glukozy, neurony „pobudzone glukozą” (GE) i te, które zmniejszają szybkość wyładowań w odpowiedzi do wzrostu poziomu glukozy, neuronów „hamowanych przez glukozę” (GI). Uważa się, że mechanizm, za pomocą którego neurony GE wykrywają zmiany w stężeniu glukozy we krwi, jest podobny do mechanizmu wykorzystywanego przez komórki β trzustki, podczas gdy neurony GI reagują na spadki poziomu glukozy w otoczeniu poprzez aktywację metabolicznego czujnika paliwa, kinazy AMP (AMPK) i zamknięcie kanałów chlorkowych, co skutkuje zwiększoną aktywnością neuronów przewodu pokarmowego. Chociaż zidentyfikowano wiele z tych czujników, nadal nie jest do końca jasne, w jaki sposób neurony wykrywające glukozę regulują uwalnianie hormonów kontrregulacyjnych. Zaproponowano, że zmiany szybkości wyładowań neuronów wykrywających glukozę VMH w odpowiedzi na deficyt glukozy lub paliwa mogą hamować (jak w przypadku neuronów GE) lub stymulować (jak w przypadku neuronów GI) egzocytozę pęcherzyków zawierających neuroprzekaźniki które mogą modulować przeciwregulacyjną odpowiedź hormonalną.

Hamujący neuroprzekaźnik, GABA, oraz stymulujące neuroprzekaźniki, glutaminian i norepinefryna (NE), działają w obrębie VMH, odpowiednio hamując lub stymulując przeciwregulacyjne odpowiedzi na hipoglikemię. W odpowiedzi na początkowy atak hipoglikemii, poziomy VMH GABA spadają, podczas gdy poziomy glutaminianu i NE wzrastają, umożliwiając aktywację przeciwregulacyjnych odpowiedzi hormonalnych. Chociaż badania te podkreślają znaczenie sygnalizacji neuroprzekaźników VMH w regulacji mechanizmów homeostazy glukozy, jak dotąd mechanizmy, które prowadzą do ich rozregulowania w modelach niepowodzenia kontrregulacji, nie są całkowicie jasne. Ostatnie dowody sugerują, że mleczan, który służy jako alternatywny substrat paliwowy w mózgu, odgrywa ważną rolę w wywoływaniu wyżej wymienionych defektów. Mleczany wytwarzane z sąsiednich astrocytów mogą uzupełniać większe zapotrzebowanie energetyczne w okresach wzmożonej aktywności neuronów lub gdy podaż glukozy jest ograniczona. W takim przypadku mleczan może być użyty zamiast glukozy jako paliwo dla neuronów wykrywających glukozę VMH, uniemożliwiając im wykrycie spadku poziomu glukozy, powodując wzmocnienie (hamującego) tonu GABA i (stymulującego) wydzielania glutaminianu do być zredukowanym. Razem te działania ostatecznie hamują uwalnianie hormonów kontrregulacyjnych. W ostatnich latach wykazano, że poziom mleczanu jest wykrywany przez mózg, a dokładniej, może działać w podwzgórzu, regulując homeostazę glukozy, apetyt i masę ciała. Mleczan zapobiega aktywacji neuronów podwzgórza podczas niedoboru glukozy i, co bardziej dotyczy tego zastosowania, osłabia przeciwregulacyjne reakcje glukozy na hipoglikemię, gdy jest podawany miejscowo do VMH. Dane z grupy badawczej badacza wykazały, że zewnątrzkomórkowe stężenia mleczanu VMH są podwyższone u zwierząt z RH i cukrzycą, aw szczególności te warunki również zwiększają ekspresję transportera mleczanu w VMH. Kiedy wychwyt mleczanu VMH jest hamowany farmakologicznie, reakcje neuroprzekaźników i kontrregulacyjnych poprawiają się zarówno u zwierząt z RH, jak i u zwierząt z cukrzycą, co sugeruje, że mleczan odgrywa ważną rolę w rozregulowaniu układów neuroprzekaźników w VMH, co z kolei upośledza reakcje kontrregulacyjne. Wstępne dane sugerują, że strategie terapeutyczne, które mogą zmniejszyć poziom mleczanu w mózgu, mogą pomóc przywrócić mechanizmy wykrywania glukozy w podwzgórzu i odpowiedź kontrregulacyjną na hipoglikemię. Stąd identyfikacja mechanizmów, które zwiększają poziom VMH mleczanów, może prowadzić do odpowiednich strategii terapeutycznych zapobiegających hipoglikemii.

Norepinefryna może zwiększać produkcję mleczanu z astrocytów, a także może zwiększać wychwyt mleczanu przez neurony poprzez aktywację receptorów β2-adrenergicznych (β2AR), potencjalnie pomagając koordynować zarówno dostarczanie, jak i pobieranie mleczanu do neuronów. Normalnie, w odpowiedzi na ostry atak hipoglikemii, poziomy VMH NE wzrastają i działają poprzez β2AR, wzmacniając odpowiedź współczulno-nadnerczową. Chociaż aktywacja VMH β2AR zwiększa odpowiedź kontrregulacyjną podczas ostrych napadów hipoglikemii, mniej wiadomo o wpływie RH na ten układ neuroprzekaźników. Donoszono, że poziomy VMH NE nie są zmieniane przez kolejne napady hipoglikemii, co sugeruje, że aktywacja układu VMH NE nie jest tłumiona przez RH i że jego hamujący wpływ na uwalnianie hormonu kontrregulacyjnego może leżeć poniżej uwalniania NE. Na poparcie tego odkrycia wykazano, że blokada adrenergiczna podczas poprzedzających napadów hipoglikemii zapobiega niepowodzeniu kontrregulacji u zdrowych ludzi. Dlatego, podczas gdy ostra aktywacja receptorów adrenergicznych VMH może być korzystna ze względu na jego zdolność do wzmacniania odpowiedzi kontrregulacji, powtarzana aktywacja tego układu neuroprzekaźników może przyczynić się do niepowodzenia kontrregulacji, ale mechanizmy, dzięki którym to następuje, nie zostały w pełni zidentyfikowane.

Aby ocenić, czy powtarzana aktywacja systemu VMH NE przyczynia się do niepowodzenia kontrregulacji, NE wstrzyknięto mikroiniekcji do VMH szczurów bez cukrzycy, nieleczonych wcześniej hipoglikemią przez 3 godziny dziennie przez 3 kolejne dni przed poddaniem zwierząt hipoglikemicznemu zaciskowi glukozy w dniu 4. Wielokrotna aktywacja układu VMH NE przy braku hipoglikemii, wzrost poziomu mleczanów VMH i, co ważniejsze, stępienie przeciwregulacyjnych odpowiedzi hormonalnych na hipoglikemię. Zjawisko to zostało podsumowane za pomocą mikroiniekcji salbutamolu, krótko działającego agonisty β2AR, do VMH przy użyciu tego samego protokołu, co dla NE, co sugeruje, że w tłumiącym działaniu NE pośredniczą VMH β2AR. W podgrupie zwierząt leczonych NE wychwyt mleczanu do neuronów był blokowany bezpośrednio przed klamrą hipoglikemiczną. W tej grupie całkowicie zniesiono hamujący wpływ leczenia NE na kontrregulację glukozy. W związku z tym wstępne dane sugerują, że wielokrotna aktywacja układu VMH NE odgrywa rolę w rozwoju niewydolności kontrregulacyjnej, częściowo poprzez zwiększenie centralnej produkcji mleczanu, a zatem zastosowanie β-adrenolityków może być obiecującym sposobem leczenia w celu zachowania odpowiedzi na hipoglikemia. Wstępne dane pokazują, że szczury RH leczone małymi dawkami nieswoistego β-blokera, karwedilolu, podczas indukcji RH, wymagały mniej egzogennej glukozy podczas klamry hipoglikemicznej w porównaniu ze zwierzętami RH leczonymi nośnikiem. Co ważniejsze, zaobserwowano obniżenie poziomu mleczanu VMH i znaczną poprawę odpowiedzi hormonów kontrregulacyjnych na hipoglikemię u zwierząt z RH leczonych karwedilolem.

Karwedylol jest nieselektywnym, rozszerzającym naczynia β-blokerem trzeciej generacji, zatwierdzonym przez FDA do leczenia zastoinowej niewydolności serca i nadciśnienia tętniczego. Karwedylol blokuje głównie receptory β2- i β1-adrenergiczne oraz niektóre receptory α1-adrenergiczne. Ze względu na swój lipofilny charakter, karwedylol łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Ponieważ głównym celem jest mózg, ta korzystna właściwość farmakokinetyczna karwedylolu poprawia biodostępność w ośrodkowym układzie nerwowym, umożliwiając stosowanie niższych dawek do dostarczania leku do mózgu. Przy mniejszych dawkach można zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych wynikających z niepotrzebnej ekspozycji tkanek obwodowych na wysokie poziomy blokady β-adrenergicznej. Niniejsze badanie ma na celu ocenę skuteczności leczenia małymi dawkami karwedylolu przez 4 tygodnie w celu przywrócenia przeciwregulacyjnych odpowiedzi hormonalnych na hipoglikemię i poprawy świadomości hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1.