Carvedilol i behandling av hypoglykemi-ubevissthet

Hypoglykemi fremkaller en mangefasettert hormonell respons som hjelper til med å gjenopprette glykemiske nivåer til normale. Når blodsukkernivået begynner å falle, opphører insulinsekresjonen. På toppen av dette hierarkiet av motregulerende responser er glukagon og epinefrin som er de to viktigste hormonene som virker raskt for å øke glukoseproduksjonen og hemme glukoseutnyttelsen for å heve plasmaglukosenivået tilbake til det normale. Ved langvarig og/eller mer alvorlig hypoglykemi mobiliseres veksthormon og kortisol for å stimulere syntesen av glukoneogene enzymer og hemme glukoseutnyttelsen. Hos ikke-diabetikere er glukagon og adrenalin vanligvis svært effektive, og sistnevnte respons er sjelden nødvendig i den akutte situasjonen. I motsetning til dette presenterer svekket glukosemotregulering seg ved langvarig diabetes og med forutgående hypoglykemi. I løpet av de første fem årene etter utbruddet av T1DM, blir det primære forsvaret mot hypoglykemi, frigjøringen av glukagon, enten betydelig svekket eller er helt fraværende hos diabetespasienter, og denne svekkelsen ser ut til å være spesifikk for stimulansen til hypoglykemi. Derfor er pasienter med diabetes først og fremst avhengig av frigjøring av epinefrin som deres viktigste forsvar mot hypoglykemi. Dessverre, med lengre varighet av diabetes og spesielt med dårlig glykemisk kontroll, er epinefrinsekresjonen også kompromittert, noe som gjør disse pasientene enda mer sårbare for trusselen om hypoglykemi. Hos pasienter med diabetes oppstår hypoglykemi fra samspillet mellom et relativt overskudd av eksogent insulin og defekt glukosemotregulering, og det er fortsatt en begrensende faktor for å oppnå riktig glykemisk behandling. Både diabeteskontroll- og komplikasjonsstudien (DCCT) utført i type 1-pasienter og Storbritannias prospektive diabetesstudie (UKPDS) utført på type 2-pasienter, har fastslått viktigheten av å opprettholde god glukosekontroll over en levetid med diabetes for å unngå kardiovaskulær, renal og nevrologiske komplikasjoner. Men å senke glykemiske mål for diabetespasienter øker risikoen for hypoglykemieksponering. I følge DCCT har T1DM-pasienter intensiv insulinbehandling, selv om de har forbedret utfall for diabetiske komplikasjoner, en 3 ganger høyere risiko for å oppleve alvorlig hypoglykemi sammenlignet med de på konvensjonell insulinbehandling. Nylig forutgående hypoglykemi reduserer dessuten autonome (epinefrin) og symptomatiske (som normalt gir atferdsforsvar som spising) responser på påfølgende anfall av hypoglykemi. Dermed begynner den onde syklusen med tilbakevendende hypoglykemi (RH) hvor hypoglykemi fører til ytterligere svekkelse av motregulatoriske responser som kan snu, forårsake mer hypoglykemi og så videre. På grunn av ufullkommenhetene i dagens insulinbehandlinger, lider de pasientene som prøver å oppnå glykemisk kontroll et utallig antall asymptomatiske hypoglykemiske episoder. Gjeldende estimater av symptomatiske hypoglykemiske episoder varierer fra 2-3 forekomster per uke i gjennomsnitt, og alvorlige, invalidiserende episoder forekommer en eller to ganger hvert år. Derfor er det av stor betydning å utvikle terapier for å forhindre eller eliminere hypoglykemi.

Sensorer som oppdager endringer i blodsukkernivåer og initierer glukosemotregulatoriske responser er identifisert både i periferien og i hjernen. Disse sensorene har blitt lokalisert til leverportvenen, carotiskroppen og hjernen. I hjernen er de dominerende sensorene plassert i hypothalamus. Mens perifere glukosesensorer kan spille en rolle i å formidle de umiddelbare motregulatoriske responsene på hypoglykemi, antas det at glukosesensorer lokalisert i hjernen kan ha en overflødig regulatorisk og/eller modulerende rolle i å regulere glukosemotregulatoriske responser. Det er veletablert at hjerneglukosesensorer er avgjørende for å oppdage fallende blodsukkernivåer og for å sette i gang motregulatoriske responser. Disse sensorene er plassert i bakhjernen, den laterale hypothalamus, den paraventrikulære kjernen, den dorsale hypothalamus og den ventromediale hypothalamus (VMH). Nevronene i VMH inneholder mye av det samme glukosefølende maskineriet som bukspyttkjertelens β-celler. Til dags dato har to hovedtyper av glukosefølende nevroner blitt identifisert i hjernen - de som øker avfyringshastigheten som svar på økninger i glukosenivåene, de "glukose-eksiterte" (GE) nevronene og de som reduserer avfyringshastigheten som respons til økninger i glukosenivåer, de "glukose-hemmede" (GI) nevronene. Mekanismen som GE-nevroner registrerer endringer i blodsukkerkonsentrasjoner antas å være lik den som brukes av bukspyttkjertelens β-celler, mens GI-neuroner reagerer på reduksjoner i omgivende glukosenivåer gjennom aktivering av den metabolske drivstoffsensoren, AMP-kinase (AMPK), og lukking av kloridkanaler som resulterer i økt aktivitet av GI-nevroner. Selv om mange av disse sansekomponentene er identifisert, er det fortsatt ikke helt klart hvordan glukosefølende nevroner regulerer motregulerende hormonfrigjøring. Det har blitt foreslått at endringer i avfyringshastigheten til VMH-glukosefølende nevroner som respons på glukose- eller brenselmangel kan hemme (som tilfellet er for GE-nevroner) eller stimulere (som tilfellet er for GI-neuroner) eksocytose av vesikler som inneholder nevrotransmittere som kan modulere den motregulatoriske hormonresponsen.

Den hemmende nevrotransmitteren, GABA, og de stimulerende nevrotransmitterne, glutamat og noradrenalin (NE), virker innenfor VMH for å undertrykke eller stimulere de motregulatoriske responsene på hypoglykemi, henholdsvis. Som svar på en innledende anfall av hypoglykemi, synker VMH GABA-nivåene mens glutamat- og NE-nivåene øker, noe som muliggjør aktivering av de motregulerende hormonresponsene. Mens disse studiene understreker viktigheten av VMH-nevrotransmittersignalering for å regulere glukose-homeostatiske mekanismer, til dags dato, er mekanismene som fører til dysregulering i modeller av motreguleringssvikt ikke helt klare. Nyere bevis tyder på at laktat, som fungerer som et alternativt drivstoffsubstrat i hjernen, spiller en viktig rolle i å utfelle defektene nevnt ovenfor. Laktat produsert fra nabo-astrocytter kan supplere høyere energibehov i perioder med økt nevronal aktivitet eller når glukosetilførselen er begrenset. Hvis dette er tilfelle, kan laktat brukes i stedet for glukose som drivstoff for VMH-glukosefølende nevroner, og forhindrer dem i å oppdage et fall i glukosenivåer, noe som fører til at (inhiberende) GABA-tone blir forbedret og (stimulerende) glutamatproduksjon til reduseres. Sammen undertrykker disse handlingene til slutt frigjøringen av motregulerende hormoner. I de senere år har det vist seg at laktatnivåer sanses av hjernen og mer spesifikt kan virke i hypothalamus for å regulere glukosehomeostase, appetitt og kroppsvekt. Laktat forhindrer aktivering av hypotalamiske nevroner under glukosedeprivasjon og mer relevant for denne applikasjonen, svekker glukosemotregulatoriske responser på hypoglykemi når det administreres lokalt i VMH. Data fra etterforskerens forskningsgruppe viste at VMH ekstracellulære laktatkonsentrasjoner er forhøyet i RH og diabetiske dyr, og spesielt øker disse forholdene også ekspresjonen av laktattransportøren i VMH. Når VMH-laktatopptak er farmakologisk hemmet, forbedres nevrotransmitter- og motregulatoriske responser hos både RH og diabetiske dyr, noe som tyder på at laktat spiller en viktig rolle i å dysregulere nevrotransmittersystemer i VMH, som igjen svekker motregulatoriske responser. Foreløpige data tyder på at terapeutiske strategier som kan redusere hjernelaktatnivåer, kan bidra til å gjenopprette hypotalamiske glukosesensormekanismer og den motregulerende responsen på hypoglykemi. Derfor kan identifisering av mekanismene som øker VMH-laktatnivåer føre til passende terapeutiske strategier for å forhindre hypoglykemi.

Noradrenalin kan øke laktatproduksjonen fra astrocytter og det kan også øke opptak av laktat til nevroner gjennom aktivering av β2-adrenerge reseptorer (β2AR), som potensielt kan bidra til å koordinere både tilførsel og opptak av laktat til nevroner. Normalt, som respons på et akutt anfall av hypoglykemi, stiger VMH NE-nivåene og virker gjennom β2ARs for å forsterke den sympathoadrenale responsen. Selv om aktivering av VMH β2ARs forsterker den motregulatoriske responsen under akutte anfall av hypoglykemi, er mindre kjent om effekten av RH på dette nevrotransmittersystemet. Det har blitt rapportert at VMH NE-nivåer ikke endres av påfølgende anfall av hypoglykemi, noe som tyder på at aktivering av VMH NE-systemet ikke blir dempet av RH og at dets undertrykkende effekt på motregulerende hormonfrigjøring kan ligge nedstrøms for NE-frigjøring. Til støtte for dette funnet ble adrenerg blokade under forutgående anfall av hypoglykemi vist å forhindre motreguleringssvikt hos friske mennesker. Derfor, mens akutt aktivering av VMH-adrenerge reseptorer kan være fordelaktig i sin evne til å forbedre den motregulatoriske responsen, kan gjentatt aktivering av dette nevrotransmittersystemet bidra til motreguleringssvikt, men mekanismene som dette skjer med er ikke fullstendig identifisert.

For å evaluere om gjentatt aktivering av VMH NE-systemet bidrar til motreguleringssvikt, ble NE mikroinjisert i VMH av ikke-diabetiske, hypoglykemi-naive rotter i 3 timer/dag i 3 påfølgende dager før dyrene ble utsatt for en hypoglykemisk glukoseklemme på dagen. 4. Gjentatt aktivering av VMH NE-systemet i fravær av hypoglykemi, økte VMH-laktatnivåer og enda viktigere, sløvet de motregulerende hormonresponsene på hypoglykemi. Dette fenomenet ble rekapitulert med mikroinjeksjon av salbutamol, en korttidsvirkende β2AR-agonist, i VMH ved bruk av samme protokoll som for NE, noe som antyder at de undertrykkende effektene av NE formidles gjennom VMH β2ARs. I en undergruppe av dyr behandlet med NE ble opptak av laktat i nevroner blokkert umiddelbart før den hypoglykemiske klemmen. I denne gruppen ble de undertrykkende effektene av NE-behandling på glukosemotregulering fullstendig opphevet. Derfor tyder foreløpige data på at gjentatt aktivering av VMH NE-systemet spiller en rolle i utviklingen av motreguleringssvikt, delvis ved å øke sentral laktatproduksjon, og derfor kan bruk av β-adrenerge blokkere være en lovende behandling for å bevare responsene på hypoglykemi. Foreløpige data viser at RH-rotter behandlet med lave doser av den ikke-spesifikke β-blokkeren, carvedilol, under induksjonen av RH, krevde mindre eksogen glukose under den hypoglykemiske klemmen sammenlignet med RH-dyr behandlet med bærer. Enda viktigere, reduksjoner i VMH-laktatnivåer og betydelige forbedringer i de motregulatoriske hormonresponsene på hypoglykemi hos de karvedilolbehandlede RH-dyrene ble observert.

Carvedilol er en tredje generasjons ikke-selektiv, vasodilaterende β-blokker, som er FDA-godkjent for behandling av kongestiv hjertesvikt og hypertensjon. Carvedilol blokkerer hovedsakelig β2- og β1-adrenerge reseptorer og noen α1-adrenerge reseptorer. På grunn av sin lipofile natur, krysser karvedilol lett blod-hjerne-barrieren. Siden hjernen er det primære målet, forbedrer denne fordelaktige farmakokinetiske egenskapen til karvedilol sentralnervesystemets biotilgjengelighet, slik at lavere doser kan brukes til å levere behandling til hjernen. Med lavere doser kan potensialet for bivirkninger som stammer fra unødvendig eksponering av perifert vev for høye nivåer av β-adrenerg blokade reduseres. Denne studien er designet for å evaluere effektiviteten av lavdose karvedilolbehandling i 4 uker som en behandling for å gjenopprette de motregulerende hormonresponsene på hypoglykemi og forbedre bevisstheten om hypoglykemi hos T1DM-pasienter.