Karvediloli hypoglykemian epätietoisuuden hoidossa

Hypoglykemia saa aikaan monitahoisen hormonaalisen vasteen, joka auttaa palauttamaan glykeemiset tasot normaaliksi. Kun verensokeri alkaa laskea, insuliinin eritys lakkaa. Tämän vastasäätelyvasteiden hierarkian huipulla ovat glukagoni ja epinefriini, jotka ovat kaksi päähormonia, jotka toimivat nopeasti lisäämään glukoosin tuotantoa ja estämään glukoosin käyttöä nostaen plasman glukoositasoja takaisin normaaliksi. Pitkittyneen ja/tai vakavamman hypoglykemian tapauksessa kasvuhormonia ja kortisolia mobilisoidaan stimuloimaan glukoneogeenisten entsyymien synteesiä ja estämään glukoosin käyttöä. Ei-diabeettisilla henkilöillä glukagoni ja epinefriini ovat yleensä erittäin tehokkaita, ja jälkimmäisiä vasteita tarvitaan harvoin akuutissa tilanteessa. Sitä vastoin heikentynyt glukoosin vastasäätely esiintyy pitkään jatkuneessa diabeteksessa ja sitä edeltävässä hypoglykemiassa. Viiden ensimmäisen vuoden aikana T1DM:n puhkeamisen jälkeen ensisijainen puolustus hypoglykemiaa vastaan, glukagonin vapautuminen, joko heikkenee merkittävästi tai puuttuu kokonaan diabeetikoista, ja tämä heikkeneminen näyttää olevan spesifinen hypoglykemian ärsykkeelle. Tästä syystä diabetespotilaat ovat ensisijaisesti riippuvaisia ​​epinefriinin vapautumisesta pääasiallisena suojana hypoglykemiaa vastaan. Valitettavasti diabeteksen pidempi kesto ja varsinkin huono glykeeminen hallinta heikentävät myös epinefriinin eritystä, mikä tekee näistä potilaista entistä alttiimpia hypoglykemian uhalle. Diabetespotilailla hypoglykemia johtuu suhteellisesta eksogeenisen insuliinin ylimäärän ja puutteellisen glukoosin vastasäätelyn vuorovaikutuksesta, ja se on edelleen rajoittava tekijä oikeanlaisen glykeemisen hallinnan saavuttamisessa. Sekä tyypin 1 potilailla suoritettu diabeteksen hallinta- ja komplikaatiotutkimus (DCCT) että tyypin 2 potilailla suoritettu Yhdistyneen kuningaskunnan prospektiivinen diabetestutkimus (UKPDS) ovat osoittaneet, että on tärkeää ylläpitää hyvää glukoosihallintaa diabeteksen eliniän ajan, jotta vältytään sydän- ja verisuonisairauksilta, munuaissairauksilta. ja neurologiset komplikaatiot. Diabeettisten potilaiden glykeemisten tavoitteiden alentaminen lisää kuitenkin heidän riskiään altistua hypoglykemialle. DCCT:n mukaan T1DM-potilaat saavat intensiivistä insuliinihoitoa, vaikka heillä onkin parempia tuloksia diabeteksen komplikaatioissa, mutta heillä on 3 kertaa suurempi riski saada vakava hypoglykemia kuin tavanomaista insuliinihoitoa saavilla potilailla. Lisäksi viimeaikainen hypoglykemia vähentää autonomista (epinefriini) ja oireenmukaista (joka yleensä saa aikaan käyttäytymispuolustusta, kuten syömistä) vasteita myöhempiä hypoglykemiakohtauksia varten. Näin alkaa toistuvan hypoglykemian (RH) noidankehä, jossa hypoglykemia johtaa edelleen vastasäätelyreaktioiden heikkenemiseen, mikä muuttaa, synnyttää lisää hypoglykemiaa ja niin edelleen. Nykyisten insuliinihoitojen epätäydellisyydestä johtuen ne potilaat, jotka yrittävät saavuttaa glukoositason hallinnan, kärsivät lukemattomasta määrästä oireettomia hypoglykemiajaksoja. Tämänhetkiset arviot oireellisista hypoglykeemisistä jaksoista vaihtelevat keskimäärin 2-3 ilmaantuvuutta viikossa, ja vaikeita, heikentäviä jaksoja esiintyy kerran tai kahdesti vuodessa. Siksi hoitojen kehittäminen hypoglykemian ehkäisemiseksi tai poistamiseksi on erittäin tärkeää.

Anturit, jotka havaitsevat muutoksia verensokeritasoissa ja käynnistävät glukoosin vastasäätelyvasteita, on tunnistettu sekä aivoissa että aivoissa. Nämä anturit on lokalisoitu maksan porttilaskimoon, kaulavaltimon kehoon ja aivoihin. Aivoissa hallitsevat anturit sijaitsevat hypotalamuksessa. Vaikka perifeeriset glukoosianturit voivat olla osallisena välittömien hypoglykemian vastasäätelyvasteiden välittämisessä, uskotaan, että aivoissa sijaitsevilla glukosensoreilla voi olla redundantti säätelevä ja/tai moduloiva rooli glukoosin vastasäätelyvasteiden säätelyssä. On hyvin todettu, että aivojen glukoosianturit ovat tärkeitä laskevien verensokeritasojen havaitsemisessa ja vastasäätelyreaktioiden käynnistämisessä. Nämä anturit sijaitsevat taka-aivoissa, lateraalisessa hypotalamuksessa, paraventrikulaarisessa ytimessä, dorsaalisessa hypotalamuksessa ja ventromediaalisessa hypotalamuksessa (VMH). VMH:n hermosolut sisältävät paljon samaa glukoositunnistuskoneistoa kuin haiman β-solut. Tähän mennessä aivoissa on tunnistettu kaksi päätyyppiä glukoosia tunnistavia hermosoluja: ne, jotka lisäävät laukaisunopeuttaan vasteena glukoositasojen nousuun, "glukoosihermosolut" (GE) ja ne, jotka vähentävät laukaisunopeuttaan vasteena. glukoositasojen nousuun, "glukoosi-inhiboituihin" (GI) neuroniin. Mekanismin, jolla GE-neuronit havaitsevat muutoksia veren glukoosipitoisuuksissa, uskotaan olevan samanlainen kuin haiman β-soluissa, kun taas GI-neuronit reagoivat ympäristön glukoositasojen laskuun aktivoimalla metabolisen polttoainesensorin, AMP-kinaasin (AMPK) ja kloridikanavien sulkeminen, mikä johtaa GI-neuronien lisääntyneeseen toimintaan. Vaikka monet näistä tunnistuskomponenteista on tunnistettu, ei ole vieläkään täysin selvää, kuinka glukoosia tunnistavat neuronit säätelevät vastasäätelevän hormonin vapautumista. On ehdotettu, että muutokset VMH-glukoosia tunnistavien hermosolujen laukaisunopeudessa vasteena glukoosi- tai polttoainevajeelle voivat estää (kuten GE-neuronien tapauksessa) tai stimuloida (kuten GI-neuronien tapauksessa) välittäjäaineita sisältävien rakkuloiden eksosytoosia. jotka voivat moduloida vastasäätelyhormonivastetta.

Inhiboiva välittäjäaine, GABA, ja stimuloivat välittäjäaineet, glutamaatti ja norepinefriini (NE), toimivat VMH:ssa estämään tai stimuloimaan vastaavasti hypoglykemian vastasäätelyvasteita. Vasteena ensimmäiseen hypoglykemiakohtaukseen VMH GABA -tasot laskevat, kun taas glutamaatti- ja NE-tasot nousevat, mikä mahdollistaa vastasäätelyhormonivasteiden aktivoitumisen. Vaikka nämä tutkimukset korostavat VMH-välittäjäsignaalien merkitystä glukoosin homeostaattisten mekanismien säätelyssä, tähän mennessä mekanismit, jotka johtavat niiden säätelyhäiriöön vastasääntelyn epäonnistumismalleissa, eivät ole täysin selviä. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että laktaatilla, joka toimii vaihtoehtoisena polttoaineena aivoissa, on tärkeä rooli edellä mainittujen vikojen aiheuttamisessa. Viereisistä astrosyyteistä tuotettu laktaatti voi täydentää korkeampaa energian tarvetta hermosolujen lisääntyneen aktiivisuuden aikoina tai kun glukoosin saanti on rajoitettua. Jos näin on, laktaattia voidaan käyttää glukoosin sijasta polttoaineena VMH-glukoosia tunnistaville hermosoluille, mikä estää niitä havaitsemasta glukoositasojen laskua, mikä aiheuttaa (estävän) GABA-sävyn vahvistumisen ja (stimuloivan) glutamaatin tuotannon vähennetään. Yhdessä nämä toimet estävät viime kädessä vastasäätelyhormonien vapautumisen. Viime vuosina on osoitettu, että aivot havaitsevat laktaattipitoisuudet, ja tarkemmin sanottuna ne voivat toimia hypotalamuksessa säätelemään glukoosin homeostaasia, ruokahalua ja ruumiinpainoa. Laktaatti estää hypotalamuksen hermosolujen aktivoitumisen glukoosin puutteen aikana, ja mikä on tarkoituksenmukaisempaa tässä sovelluksessa, se vaimentaa glukoosin vastasäätelyvasteita hypoglykemialle, kun sitä annetaan paikallisesti VMH:hen. Tutkijan tutkimusryhmän tiedot paljastivat, että VMH:n solunulkoiset laktaattipitoisuudet ovat kohonneita RH- ja diabeettisilla eläimillä ja erityisesti nämä tilat lisäävät myös laktaattikuljettajan ilmentymistä VMH:ssa. Kun VMH-laktaatin otto on farmakologisesti estetty, välittäjäaine- ja vastasäätelyvasteet paranevat sekä RH- että diabeettisilla eläimillä, mikä viittaa siihen, että laktaatilla on tärkeä rooli VMH:n välittäjäainejärjestelmien säätelyhäiriöissä, mikä puolestaan ​​​​heikentää vastasäätelyvasteita. Alustavat tiedot viittaavat siihen, että terapeuttiset strategiat, jotka voivat alentaa aivojen laktaattitasoja, voivat auttaa palauttamaan hypotalamuksen glukoositunnistusmekanismit ja vastasäätelyvasteen hypoglykemiaan. Siten VMH-laktaattitasoja lisäävien mekanismien tunnistaminen voi johtaa sopiviin terapeuttisiin strategioihin hypoglykemian ehkäisemiseksi.

Norepinefriini voi tehostaa laktaatin tuotantoa astrosyyteistä ja se voi myös lisätä laktaatin ottoa hermosoluihin aktivoimalla β2-adrenergisiä reseptoreita (β2AR), mikä mahdollisesti auttaa koordinoimaan sekä laktaatin toimitusta että ottoa hermosoluihin. Normaalisti vasteena akuutille hypoglykemialle VMH NE -tasot nousevat ja vaikuttavat β2AR:ien kautta sympatoadrenaalisen vasteen tehostamiseksi. Vaikka VMH β2AR:ien aktivaatio lisää vastasäätelyvastetta akuuttien hypoglykemiakohtausten aikana, RH:n vaikutuksista tähän välittäjäainejärjestelmään tiedetään vähemmän. On raportoitu, että peräkkäiset hypoglykemiakohtaukset eivät muuta VMH NE -tasoja, mikä viittaa siihen, että RH ei vaimenna VMH NE -järjestelmän aktivaatiota ja että sen estävät vaikutukset vastasäätelyhormonien vapautumiseen voivat olla NE:n vapautumisen jälkeen. Tämän havainnon tueksi adrenergisen salpauksen osoitettiin ennaltaehkäisevän hypoglykemiakohtausten aikana estävän vastasäätelyn epäonnistumista terveillä ihmisillä. Siksi, vaikka VMH-adrenergisten reseptorien akuutti aktivaatio voi olla hyödyllistä tehostaa vastasäätelyvastetta, tämän välittäjäainejärjestelmän toistuva aktivointi voi myötävaikuttaa vastasäätelyn epäonnistumiseen, mutta mekanismeja, joilla tämä tapahtuu, ei ole täysin tunnistettu.

Sen arvioimiseksi, myötävaikuttaako VMH NE -järjestelmän toistuva aktivointi vastasäätelyn epäonnistumiseen, NE:tä mikroinjektoitiin ei-diabeettisten, hypoglykemiasta aiemmin saaneiden rottien VMH:hen 3 tuntia/päivä 3 peräkkäisenä päivänä ennen kuin eläimille kohdistettiin hypoglykeeminen glukoosipuristin päivänä. 4. VMH NE -järjestelmän toistuva aktivointi hypoglykemian puuttuessa, kohonneet VMH-laktaattitasot ja mikä vielä tärkeämpää, tylsisivät vastasäätelyhormonivasteita hypoglykemialle. Tämä ilmiö toistettiin mikroinjektiolla salbutamolia, lyhytvaikutteista β2AR-agonistia, VMH:hen käyttäen samaa protokollaa kuin NE:lle, mikä viittaa siihen, että NE:n estävät vaikutukset välittyvät VMH β2AR:ien kautta. NE:llä käsiteltyjen eläinten alaryhmässä laktaatin otto hermosoluihin estettiin välittömästi ennen hypoglykeemistä puristinta. Tässä ryhmässä NE-hoidon estävät vaikutukset glukoosin vastasäätelyyn poistettiin kokonaan. Näin ollen alustavat tiedot viittaavat siihen, että VMH NE -järjestelmän toistuvalla aktivoinnilla on rooli vastasäätelyn epäonnistumisen kehittymisessä, osittain lisäämällä sentraalista laktaatin tuotantoa, ja siksi β-adrenergisten salpaajien käyttö voi olla lupaava hoito vasteen säilyttämiseksi. hypoglykemia. Alustavat tiedot osoittavat, että RH-rotat, joita hoidettiin pienillä annoksilla epäspesifistä β-salpaajaa, karvedilolia RH:n induktion aikana, tarvitsivat vähemmän eksogeenistä glukoosia hypoglykeemisen puristimen aikana verrattuna RH-eläimiin, joita hoidettiin vehikkelillä. Vielä tärkeämpää on, että karvedilolilla hoidetuilla RH-eläimillä havaittiin VMH-laktaattitasojen alenemista ja merkittäviä parannuksia hypoglykemian vastaisissa hormonivasteissa.

Karvediloli on kolmannen sukupolven ei-selektiivinen, verisuonia laajentava beetasalpaaja, joka on FDA:n hyväksymä sydämen vajaatoiminnan ja verenpainetaudin hoitoon. Karvediloli salpaa pääasiassa β2- ja β1-adrenergisiä reseptoreita ja joitakin α1-adrenergisiä reseptoreita. Lipofiilisen luonteensa vuoksi karvediloli läpäisee helposti veri-aivoesteen. Koska aivot ovat ensisijainen kohde, tämä karvedilolin hyödyllinen farmakokineettinen ominaisuus parantaa keskushermoston biologista hyötyosuutta, mikä mahdollistaa pienempien annosten käytön hoidon toimittamiseen aivoihin. Pienemmillä annoksilla voidaan vähentää sivuvaikutusten mahdollisuuksia, jotka johtuvat ääreiskudosten tarpeettomasta altistumisesta korkeille β-adrenergisen salpauksen tasoille. Tämä tutkimus on suunniteltu arvioimaan pieniannoksisen karvedilolihoidon tehokkuutta 4 viikon ajan hoitona, jolla palautetaan hypoglykemian vastahormonivasteita ja parannetaan hypoglykemiatietoisuutta T1DM-potilailla.