Carvedilol bei der Behandlung von Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung

Hypoglykämie löst eine facettenreiche hormonelle Reaktion aus, die hilft, den Blutzuckerspiegel wieder auf den Normalwert zu bringen. Wenn der Blutzuckerspiegel zu sinken beginnt, hört die Insulinsekretion auf. An der Spitze dieser Hierarchie von Gegenregulationsreaktionen stehen Glukagon und Epinephrin, die zwei Haupthormone, die schnell wirken, um die Glukoseproduktion zu erhöhen und die Glukoseverwertung zu hemmen, um die Plasmaglukosespiegel wieder auf den Normalwert anzuheben. Bei anhaltender und/oder schwerer Hypoglykämie werden Wachstumshormon und Cortisol mobilisiert, um die Synthese von glukoneogenen Enzymen zu stimulieren und die Glukoseverwertung zu hemmen. Bei Nicht-Diabetikern sind Glukagon und Epinephrin normalerweise sehr wirksam, und letztere Reaktionen sind in akuten Situationen selten erforderlich. Im Gegensatz dazu zeigt sich eine gestörte Glukose-Gegenregulation bei langjährigem Diabetes und vorangegangener Hypoglykämie. Innerhalb der ersten fünf Jahre nach dem Beginn von T1DM wird die primäre Abwehr gegen Hypoglykämie, die Freisetzung von Glucagon, bei Diabetikern entweder signifikant abgeschwächt oder fehlt vollständig, und diese Beeinträchtigung scheint spezifisch für den Stimulus der Hypoglykämie zu sein. Daher sind Patienten mit Diabetes in erster Linie auf die Freisetzung von Epinephrin als Hauptverteidigung gegen Hypoglykämie angewiesen. Leider wird bei längerer Diabetesdauer und insbesondere bei schlechter glykämischer Kontrolle auch die Adrenalinsekretion beeinträchtigt, was diese Patienten noch anfälliger für die Gefahr einer Hypoglykämie macht. Bei Patienten mit Diabetes entsteht eine Hypoglykämie aus dem Zusammenspiel eines relativen Überschusses an exogenem Insulin und einer fehlerhaften Glukose-Gegenregulation und bleibt ein limitierender Faktor beim Erzielen einer angemessenen glykämischen Kontrolle. Sowohl die bei Typ-1-Patienten durchgeführte Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) als auch die bei Typ-2-Patienten durchgeführte United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) haben die Bedeutung einer lebenslangen Aufrechterhaltung einer guten Glukosekontrolle bei Diabetes festgestellt, um kardiovaskuläre und renale Erkrankungen zu vermeiden und neurologische Komplikationen. Die Senkung der glykämischen Ziele für Diabetiker erhöht jedoch das Risiko einer Hypoglykämie-Exposition. Laut DCCT haben T1DM-Patienten, die eine intensive Insulintherapie erhalten, trotz verbesserter Ergebnisse für diabetische Komplikationen ein 3-fach höheres Risiko, eine schwere Hypoglykämie zu erleiden, im Vergleich zu Patienten unter konventioneller Insulintherapie. Darüber hinaus reduziert eine kürzlich aufgetretene Hypoglykämie die autonomen (Epinephrin) und symptomatischen (was normalerweise Verhaltensabwehr wie Essen hervorruft) Reaktionen auf nachfolgende Anfälle von Hypoglykämie. Somit beginnt der Teufelskreis der wiederkehrenden Hypoglykämie (RH), bei der die Hypoglykämie zu einer weiteren Beeinträchtigung der Gegenregulationsreaktionen führt, was wiederum mehr Hypoglykämie hervorruft und so weiter. Aufgrund der Unzulänglichkeiten der gegenwärtigen Insulintherapien erleiden jene Patienten, die versuchen, eine glykämische Kontrolle zu erreichen, eine ungezählte Anzahl asymptomatischer hypoglykämischer Episoden. Aktuelle Schätzungen symptomatischer hypoglykämischer Episoden reichen von durchschnittlich 2-3 Vorfällen pro Woche, und schwere, schwächende Episoden treten ein- oder zweimal pro Jahr auf. Daher ist die Entwicklung von Therapien zur Verhinderung oder Eliminierung von Hypoglykämie von großer Bedeutung.

Sowohl in der Peripherie als auch im Gehirn wurden Sensoren identifiziert, die Veränderungen des Blutzuckerspiegels erkennen und Glukose-Gegenregulationsreaktionen einleiten. Diese Sensoren wurden an der hepatischen Pfortader, dem Glomus caroticum und dem Gehirn lokalisiert. Im Gehirn befinden sich die dominanten Sensoren im Hypothalamus. Während periphere Glukosesensoren eine Rolle bei der Vermittlung der unmittelbaren Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie spielen können, wird angenommen, dass Glukosesensoren, die sich im Gehirn befinden, eine redundante regulatorische und/oder modulatorische Rolle bei der Regulierung von Glukose-Gegenregulationsreaktionen spielen können. Es ist allgemein bekannt, dass Glukosesensoren im Gehirn von entscheidender Bedeutung sind, um sinkende Blutzuckerwerte zu erkennen und Gegenregulationsreaktionen einzuleiten. Diese Sensoren befinden sich im Hinterhirn, im lateralen Hypothalamus, im Nucleus paraventricularis, im dorsalen Hypothalamus und im ventromedialen Hypothalamus (VMH). Die Neuronen innerhalb des VMH enthalten einen Großteil der gleichen Glukoseerfassungsmaschinerie wie die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Bis heute wurden zwei Haupttypen von Glukose erkennenden Neuronen im Gehirn identifiziert - diejenigen, die ihre Feuerrate als Reaktion auf einen Anstieg des Glukosespiegels erhöhen, die "Glukose-erregten" (GE) Neuronen und diejenigen, die ihre Feuerrate als Reaktion darauf verringern auf Erhöhungen des Glukosespiegels, die "Glukose-inhibierten" (GI) Neuronen. Es wird angenommen, dass der Mechanismus, durch den GE-Neuronen Änderungen der Blutglukosekonzentration wahrnehmen, dem ähnlich ist, der von pankreatischen β-Zellen verwendet wird, während GI-Neuronen auf eine Abnahme des Umgebungsglukosespiegels durch Aktivierung des metabolischen Kraftstoffsensors, AMP-Kinase (AMPK), und reagieren Schließung von Chloridkanälen, die zu einer erhöhten Aktivität von GI-Neuronen führen. Obwohl viele dieser sensorischen Komponenten identifiziert wurden, ist immer noch nicht ganz klar, wie Glucose-sensorische Neuronen die gegenregulatorische Hormonfreisetzung regulieren. Es wurde vorgeschlagen, dass Änderungen der Feuerungsraten von VMH-Glucose-Sensing-Neuronen als Reaktion auf Glukose- oder Brennstoffdefizite die Exozytose von Vesikeln, die Neurotransmitter enthalten, hemmen (wie im Fall von GE-Neuronen) oder stimulieren (wie im Fall von GI-Neuronen). die die gegenregulatorische Hormonantwort modulieren können.

Der inhibitorische Neurotransmitter GABA und die stimulierenden Neurotransmitter Glutamat und Norepinephrin (NE) wirken innerhalb des VMH, um die Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie zu unterdrücken bzw. zu stimulieren. Als Reaktion auf einen anfänglichen Anfall von Hypoglykämie sinken die VMH-GABA-Spiegel, während die Glutamat- und NE-Spiegel steigen, was eine Aktivierung der gegenregulatorischen Hormonreaktionen ermöglicht. Während diese Studien die Bedeutung der VMH-Neurotransmitter-Signalgebung bei der Regulierung homöostatischer Mechanismen der Glukose unterstreichen, sind die Mechanismen, die zu ihrer Dysregulation in Modellen des Gegenregulationsversagens führen, bis heute nicht vollständig klar. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Laktat, das als alternatives Brennstoffsubstrat im Gehirn dient, eine wichtige Rolle bei der Auslösung der oben genannten Defekte spielt. Laktat, das von benachbarten Astrozyten produziert wird, kann den höheren Energiebedarf in Zeiten erhöhter neuronaler Aktivität oder bei eingeschränkter Glukoseversorgung ergänzen. Wenn dies der Fall ist, kann Laktat anstelle von Glukose als Brennstoff für VMH-Glukose-Sensing-Neuronen verwendet werden, wodurch verhindert wird, dass sie einen Abfall des Glukosespiegels erkennen, wodurch der (hemmende) GABA-Ton und die (stimulierende) Glutamat-Ausgabe verstärkt werden reduziert werden. Zusammen unterdrücken diese Wirkungen letztendlich die Freisetzung von gegenregulierenden Hormonen. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Laktatspiegel vom Gehirn wahrgenommen werden und insbesondere im Hypothalamus wirken können, um die Glukosehomöostase, den Appetit und das Körpergewicht zu regulieren. Lactat verhindert die Aktivierung von hypothalamischen Neuronen während eines Glukoseentzugs und, was für diese Anwendung relevanter ist, schwächt Glukose-Gegenregulationsreaktionen auf Hypoglykämie ab, wenn es lokal in das VMH verabreicht wird. Daten aus der Forschungsgruppe des Forschers zeigten, dass die extrazellulären Laktatkonzentrationen von VMH bei RH- und diabetischen Tieren erhöht sind und insbesondere diese Bedingungen auch die Expression des Laktattransporters im VMH erhöhen. Wenn die VMH-Laktataufnahme pharmakologisch gehemmt wird, verbessern sich die Neurotransmitter- und Gegenregulationsreaktionen sowohl bei RH- als auch bei diabetischen Tieren, was darauf hindeutet, dass Laktat eine wichtige Rolle bei der Dysregulierung von Neurotransmittersystemen in VMH spielt, was wiederum die Gegenregulationsreaktionen beeinträchtigt. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass therapeutische Strategien, die den Laktatspiegel im Gehirn senken können, helfen können, die Glukoseerfassungsmechanismen im Hypothalamus und die gegenregulatorische Reaktion auf Hypoglykämie wiederherzustellen. Daher kann die Identifizierung der Mechanismen, die den VMH-Laktatspiegel erhöhen, zu geeigneten therapeutischen Strategien zur Verhinderung von Hypoglykämie führen.

Norepinephrin kann die Laktatproduktion aus Astrozyten steigern und auch die Aufnahme von Laktat in Neuronen durch die Aktivierung von β2-adrenergen Rezeptoren (β2AR) erhöhen, was möglicherweise dazu beiträgt, sowohl die Zufuhr als auch die Aufnahme von Laktat in Neuronen zu koordinieren. Normalerweise steigen die VMH-NE-Spiegel als Reaktion auf einen akuten Anfall von Hypoglykämie an und wirken durch β2ARs, um die sympathoadrenale Reaktion zu verstärken. Obwohl die Aktivierung von VMH β2ARs die gegenregulatorische Reaktion während akuter Hypoglykämieanfälle verstärkt, ist weniger über die Wirkungen von relativer Feuchtigkeit auf dieses Neurotransmittersystem bekannt. Es wurde berichtet, dass die VMH NE-Spiegel durch aufeinanderfolgende Hypoglykämien nicht verändert werden, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung des VMH NE-Systems nicht durch RH gedämpft wird und dass seine unterdrückenden Wirkungen auf die gegenregulatorische Hormonfreisetzung stromabwärts der NE-Freisetzung liegen können. Zur Unterstützung dieses Ergebnisses wurde gezeigt, dass eine adrenerge Blockade während vorhergehender Anfälle von Hypoglykämie ein Versagen der Gegenregulation bei gesunden menschlichen Probanden verhindert. Während die akute Aktivierung von adrenergen VMH-Rezeptoren in ihrer Fähigkeit zur Verstärkung der Gegenregulationsreaktion vorteilhaft sein kann, kann daher eine wiederholte Aktivierung dieses Neurotransmittersystems zu einem Gegenregulationsversagen beitragen, aber die Mechanismen, durch die dies auftritt, wurden nicht vollständig identifiziert.

Um zu bewerten, ob die wiederholte Aktivierung des VMH-NE-Systems zum Versagen der Gegenregulation beiträgt, wurde NE 3 Stunden/Tag für 3 aufeinanderfolgende Tage in das VMH von nicht-diabetischen, Hypoglykämie-naiven Ratten mikroinjiziert, bevor die Tiere am Tag einer hypoglykämischen Glukoseklemme unterzogen wurden 4. Wiederholte Aktivierung des VMH-NE-Systems in Abwesenheit von Hypoglykämie, erhöhte VMH-Laktatspiegel und, was noch wichtiger ist, stumpfte die gegenregulierenden Hormonreaktionen auf Hypoglykämie ab. Dieses Phänomen wurde mit der Mikroinjektion von Salbutamol, einem kurzwirksamen β2AR-Agonisten, in die VMH unter Verwendung des gleichen Protokolls wie für NE rekapituliert, was darauf hindeutet, dass die unterdrückenden Wirkungen von NE durch VMH-β2ARs vermittelt werden. In einer Untergruppe von Tieren, die mit NE behandelt wurden, wurde die Aufnahme von Laktat in Neuronen unmittelbar vor der hypoglykämischen Klammer blockiert. In dieser Gruppe wurden die unterdrückenden Wirkungen der NE-Behandlung auf die Glukose-Gegenregulation vollständig aufgehoben. Daher deuten vorläufige Daten darauf hin, dass die wiederholte Aktivierung des VMH-NE-Systems eine Rolle bei der Entwicklung des Gegenregulationsversagens spielt, teilweise durch die Steigerung der zentralen Laktatproduktion, und daher kann die Verwendung von β-adrenergen Blockern eine vielversprechende Behandlung sein, um die Reaktionen zu erhalten auf Hypoglykämie. Vorläufige Daten zeigen, dass RH-Ratten, die mit niedrigen Dosen des unspezifischen β-Blockers Carvedilol behandelt wurden, während der Induktion von RH weniger exogene Glucose während der hypoglykämischen Klemme benötigten, verglichen mit RH-Tieren, die mit Vehikel behandelt wurden. Noch wichtiger ist, dass bei den mit Carvedilol behandelten RH-Tieren Verringerungen der VMH-Laktatspiegel und signifikante Verbesserungen der Gegenregulationshormonreaktionen auf Hypoglykämie beobachtet wurden.

Carvedilol ist ein nicht-selektiver, vasodilatierender β-Blocker der dritten Generation, der von der FDA für die Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz und Bluthochdruck zugelassen ist. Carvedilol blockiert hauptsächlich β2- und β1-adrenerge Rezeptoren und einige α1-adrenerge Rezeptoren. Aufgrund seiner lipophilen Natur überwindet Carvedilol leicht die Blut-Hirn-Schranke. Da das Gehirn das primäre Ziel ist, verbessert diese vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaft von Carvedilol die Bioverfügbarkeit des zentralen Nervensystems, wodurch niedrigere Dosen zur Behandlung des Gehirns verwendet werden können. Mit niedrigeren Dosen kann das Potenzial für Nebenwirkungen reduziert werden, die aus einer unnötigen Exposition von peripherem Gewebe durch hohe Konzentrationen an β-adrenerger Blockade resultieren. Diese Studie soll die Wirksamkeit einer niedrig dosierten Carvedilol-Behandlung über 4 Wochen als Behandlung zur Wiederherstellung der gegenregulatorischen Hormonreaktion auf Hypoglykämie und zur Verbesserung des Bewusstseins für Hypoglykämie bei T1DM-Patienten bewerten.