Carvedilol i behandling af hypoglykæmi ubevidsthed

Hypoglykæmi fremkalder en mangefacetteret hormonrespons, der hjælper med at genoprette de glykæmiske niveauer til normale. Når blodsukkerniveauet begynder at falde, ophører insulinudskillelsen. Øverst i dette hierarki af modregulerende reaktioner er glucagon og epinephrin, som er de to vigtigste hormoner, der virker hurtigt for at øge glukoseproduktionen og hæmme glukoseudnyttelsen for at hæve plasmaglukoseniveauet tilbage til det normale. I tilfælde af langvarig og/eller mere alvorlig hypoglykæmi mobiliseres væksthormon og cortisol for at stimulere syntesen af ​​glukoneogene enzymer og hæmme glucoseudnyttelsen. Hos ikke-diabetikere er glukagon og adrenalin normalt meget effektive, og sidstnævnte reaktioner er sjældent nødvendige i den akutte situation. I modsætning hertil præsenterer svækket glukosemodregulering sig ved langvarig diabetes og med forudgående hypoglykæmi. Inden for de første fem år efter debut af T1DM bliver det primære forsvar mod hypoglykæmi, frigivelsen af ​​glukagon, enten væsentligt svækket eller er fuldstændig fraværende hos diabetespatienter, og denne svækkelse ser ud til at være specifik for stimulansen til hypoglykæmi. Derfor er patienter med diabetes primært afhængige af frigivelsen af ​​epinephrin som deres primære forsvar mod hypoglykæmi. Desværre, med længere varighed af diabetes og især med dårlig glykæmisk kontrol, er epinephrin-sekretion også kompromitteret, hvilket gør disse patienter endnu mere sårbare over for truslen om hypoglykæmi. Hos patienter med diabetes opstår hypoglykæmi fra samspillet mellem et relativt overskud af eksogent insulin og defekt glukosemodregulering, og det er fortsat en begrænsende faktor for at opnå korrekt glykæmisk behandling. Både diabeteskontrol- og komplikationsstudiet (DCCT) udført i type 1-patienter og det britiske prospektive diabetesstudie (UKPDS) udført i type 2-patienter, har fastslået vigtigheden af ​​at opretholde en god glukosekontrol over en levetid med diabetes for at undgå kardiovaskulær, renal og neurologiske komplikationer. Sænkning af de glykæmiske mål for diabetespatienter øger deres risiko for hypoglykæmi. Ifølge DCCT har T1DM-patienter i intensiv insulinbehandling, selvom de har forbedrede resultater for diabetiske komplikationer, en 3 gange højere risiko for at opleve alvorlig hypoglykæmi sammenlignet med dem, der får konventionel insulinbehandling. Desuden reducerer nylig forudgående hypoglykæmi autonome (epinephrin) og symptomatiske (hvilket normalt fremkalder adfærdsmæssige forsvar såsom spisning) reaktioner på efterfølgende anfald af hypoglykæmi. Således begynder den onde cirkel med tilbagevendende hypoglykæmi (RH), hvor hypoglykæmi fører til yderligere svækkelse af modregulerende reaktioner, som kan vende, afføde mere hypoglykæmi og så videre. På grund af ufuldkommenhederne ved nuværende insulinterapier lider de patienter, der forsøger at opnå glykæmisk kontrol, et utal af asymptomatiske hypoglykæmiske episoder. Aktuelle estimater af symptomatiske hypoglykæmiske episoder spænder fra 2-3 forekomster om ugen i gennemsnit, og alvorlige, invaliderende episoder forekommer en eller to gange om året. Derfor er det af stor betydning at udvikle terapier til at forebygge eller eliminere hypoglykæmi.

Sensorer, der registrerer ændringer i blodsukkerniveauer og initierer glucosemodregulerende reaktioner, er blevet identificeret i både periferien og i hjernen. Disse sensorer er blevet lokaliseret til leverportvenen, carotislegemet og hjernen. I hjernen er de dominerende sensorer placeret i hypothalamus. Mens perifere glucosesensorer kan spille en rolle i at mediere de umiddelbare modregulerende reaktioner på hypoglykæmi, menes det, at glucosensorer placeret i hjernen kan have en overflødig regulerende og/eller modulerende rolle ved regulering af glucosemodregulerende reaktioner. Det er veletableret, at hjerneglukosesensorer er afgørende for at detektere faldende blodsukkerniveauer og for at igangsætte modregulerende reaktioner. Disse sensorer er placeret i baghjernen, den laterale hypothalamus, den paraventrikulære kerne, den dorsale hypothalamus og den ventromediale hypothalamus (VMH). Neuronerne i VMH'en indeholder meget af det samme glukoseregistreringsmaskineri som pancreas-β-cellerne. Til dato er der identificeret to hovedtyper af glukosefølende neuroner i hjernen - dem, der øger deres affyringshastighed som reaktion på stigninger i glukoseniveauer, de "glucose-exciterede" (GE) neuroner og dem, der reducerer deres affyringshastighed som reaktion til stigninger i glukoseniveauer, de "glucose-hæmmede" (GI) neuroner. Den mekanisme, hvorved GE-neuroner registrerer ændringer i blodglukosekoncentrationer, menes at svare til den, der anvendes af pancreas-β-celler, hvorimod GI-neuroner reagerer på fald i omgivende glucoseniveauer gennem aktivering af den metaboliske brændstofsensor, AMP-kinase (AMPK), og lukning af kloridkanaler, der resulterer i øget aktivitet af GI-neuroner. Selvom mange af disse sansekomponenter er blevet identificeret, er det stadig ikke helt klart, hvordan glukosefølende neuroner regulerer modregulerende hormonfrigivelse. Det er blevet foreslået, at ændringer i affyringshastigheden for VMH-glukose-følende neuroner som reaktion på glukose- eller brændstofmangel kan hæmme (som det er tilfældet for GE-neuroner) eller stimulere (som det er tilfældet for GI-neuroner) exocytosen af ​​vesikler indeholdende neurotransmittere der kan modulere det modregulerende hormonrespons.

Den hæmmende neurotransmitter, GABA, og de stimulerende neurotransmittere, glutamat og noradrenalin (NE), virker i VMH for henholdsvis at undertrykke eller stimulere de modregulerende reaktioner på hypoglykæmi. Som reaktion på et indledende anfald af hypoglykæmi falder VMH GABA-niveauer, mens glutamat- og NE-niveauer stiger, hvilket muliggør aktivering af de modregulerende hormonresponser. Mens disse undersøgelser understreger vigtigheden af ​​VMH-neurotransmitter-signalering i reguleringen af ​​glukose-homeostatiske mekanismer, er de mekanismer, der fører til deres dysregulering i modeller af modreguleringssvigt, til dato ikke helt klare. Nylige beviser tyder på, at laktat, der tjener som et alternativt brændstofsubstrat i hjernen, spiller en vigtig rolle i at udfælde de defekter, der er nævnt ovenfor. Laktat produceret fra nabo-astrocytter kan supplere højere energibehov i perioder med øget neuronal aktivitet, eller når glukoseforsyningen er begrænset. Hvis dette er tilfældet, kan laktat bruges i stedet for glucose som brændstof til VMH glucose sensing neuroner, hvilket forhindrer dem i at detektere et fald i glucose niveauer, hvilket forårsager (inhiberende) GABA tonus, der forstærkes og (stimulerende) glutamat output til blive reduceret. Sammen undertrykker disse handlinger i sidste ende frigivelsen af ​​modregulerende hormoner. I de senere år har det vist sig, at laktatniveauer registreres af hjernen og mere specifikt kan virke i hypothalamus til at regulere glukosehomeostase, appetit og kropsvægt. Lactat forhindrer aktiveringen af ​​hypothalamus-neuroner under glucosemangel og mere relevant for denne anvendelse, dæmper glucose-modregulerende reaktioner på hypoglykæmi, når det administreres lokalt i VMH. Data fra efterforskerens forskningsgruppe afslørede VMH ekstracellulære laktatkoncentrationer er forhøjede i RH og diabetiske dyr, og især øger disse tilstande også ekspressionen af ​​laktattransportøren i VMH. Når VMH-lactatoptagelse er farmakologisk hæmmet, forbedres neurotransmitter- og modregulerende responser i både RH og diabetiske dyr, hvilket tyder på, at laktat spiller en vigtig rolle i dysregulering af neurotransmittersystemer i VMH, hvilket igen forringer modregulerende responser. Foreløbige data tyder på, at terapeutiske strategier, der kan reducere hjernelactatniveauer, kan hjælpe med at genoprette hypothalamus-glukosefølende mekanismer og det modregulerende respons på hypoglykæmi. Derfor kan identifikation af mekanismerne, der øger VMH-laktatniveauer, føre til passende terapeutiske strategier til at forhindre hypoglykæmi.

Norepinephrin kan øge laktatproduktionen fra astrocytter, og det kan også øge optagelsen af ​​laktat i neuroner gennem aktivering af β2-adrenerge receptorer (β2AR), hvilket potentielt hjælper med at koordinere både tilførsel og optagelse af laktat til neuroner. Normalt, som reaktion på et akut anfald af hypoglykæmi, stiger VMH NE-niveauer og virker gennem β2AR'er for at øge det sympathoadrenale respons. Selvom aktivering af VMH β2AR'er øger det modregulerende respons under akutte anfald af hypoglykæmi, er mindre kendt om virkningerne af RH på dette neurotransmittersystem. Det er blevet rapporteret, at VMH NE-niveauer ikke ændres af successive anfald af hypoglykæmi, hvilket tyder på, at aktivering af VMH NE-systemet ikke dæmpes af RH, og at dets undertrykkende virkning på modregulerende hormonfrigivelse kan ligge nedstrøms for NE-frigivelse. Til støtte for dette fund blev adrenerg blokade under forudgående anfald af hypoglykæmi vist at forhindre kontraregulerende svigt hos raske mennesker. Mens akut aktivering af VMH-adrenerge receptorer kan være fordelagtig i sin evne til at øge det modregulerende respons, kan gentagen aktivering af dette neurotransmittersystem derfor bidrage til modreguleringsfejl, men mekanismerne, hvorved dette sker, er ikke blevet fuldt identificeret.

For at evaluere, om gentagen aktivering af VMH NE-systemet bidrager til modreguleringssvigt, blev NE mikroinjiceret i VMH hos ikke-diabetiske, hypoglykæmi-naive rotter i 3 timer/dag i 3 på hinanden følgende dage, før dyrene blev udsat for en hypoglykæmisk glucoseklemme på dagen. 4. Gentagen aktivering af VMH NE-systemet i fravær af hypoglykæmi, øgede VMH-laktatniveauer og endnu vigtigere, sløvede de modregulerende hormonresponser på hypoglykæmi. Dette fænomen blev rekapituleret med mikroinjektion af salbutamol, en korttidsvirkende β2AR-agonist, i VMH ved hjælp af samme protokol som for NE, hvilket tyder på, at de undertrykkende virkninger af NE medieres gennem VMH β2AR'er. I en undergruppe af dyr behandlet med NE blev optagelsen af ​​lactat i neuroner blokeret umiddelbart før den hypoglykæmiske klemme. I denne gruppe blev de undertrykkende virkninger af NE-behandling på glucosemodregulering fuldstændigt afskaffet. Derfor tyder foreløbige data på, at gentagen aktivering af VMH NE-systemet spiller en rolle i udviklingen af ​​modreguleringssvigt, til dels ved at øge central laktatproduktion, og derfor kan brugen af ​​β-adrenerge blokkere være en lovende behandling for at bevare reaktionerne på hypoglykæmi. Foreløbige data viser, at RH-rotter behandlet med lave doser af den ikke-specifikke β-blokker, carvedilol, under induktionen af ​​RH, krævede mindre eksogen glucose under den hypoglykæmiske klemme sammenlignet med RH-dyr behandlet med vehikel. Endnu vigtigere blev der observeret reduktioner i VMH-laktatniveauer og signifikante forbedringer i de modregulerende hormonresponser på hypoglykæmi hos de carvedilol-behandlede RH-dyr.

Carvedilol er en tredje generation af ikke-selektiv, vasodilaterende β-blokker, som er FDA-godkendt til behandling af kongestivt hjertesvigt og hypertension. Carvedilol blokerer hovedsageligt β2- og β1-adrenerge receptorer og nogle α1-adrenerge receptorer. På grund af sin lipofile natur passerer carvedilol let blod-hjerne-barrieren. Da hjernen er det primære mål, forbedrer denne gavnlige farmakokinetiske egenskab ved carvedilol centralnervesystemets biotilgængelighed, hvilket gør det muligt at bruge lavere doser til at levere behandling til hjernen. Med lavere doser kan risikoen for bivirkninger som følge af unødvendig eksponering af perifert væv for høje niveauer af β-adrenerg blokade reduceres. Denne undersøgelse er designet til at evaluere effektiviteten af ​​lavdosis carvedilolbehandling i 4 uger som en behandling for at genoprette de modregulerende hormonresponser på hypoglykæmi og forbedre hypoglykæmibevidstheden hos T1DM-patienter.