Carvedilol no tratamento do desconhecimento da hipoglicemia

A hipoglicemia provoca uma resposta hormonal multifacetada que ajuda a restaurar os níveis glicêmicos ao normal. À medida que os níveis de glicose no sangue começam a cair, a secreção de insulina cessa. No topo dessa hierarquia de respostas contrarregulatórias estão o glucagon e a epinefrina, que são os dois principais hormônios que agem rapidamente para aumentar a produção de glicose e inibem a utilização da glicose para elevar os níveis de glicose plasmática de volta ao normal. Em casos de hipoglicemia prolongada e/ou mais grave, o hormônio do crescimento e o cortisol são mobilizados para estimular a síntese de enzimas gliconeogênicas e inibir a utilização da glicose. Em indivíduos não diabéticos, o glucagon e a epinefrina são geralmente muito eficazes e as últimas respostas raramente são necessárias na situação aguda. Em contraste, a contrarregulação da glicose prejudicada se apresenta no diabetes de longa duração e com hipoglicemia antecedente. Nos primeiros cinco anos após o início do DM1, a defesa primária contra a hipoglicemia, a liberação de glucagon, torna-se significativamente atenuada ou completamente ausente em pacientes diabéticos e esse comprometimento parece ser específico para o estímulo da hipoglicemia. Assim, os pacientes com diabetes dependem principalmente da liberação de epinefrina como sua principal defesa contra a hipoglicemia. Infelizmente, com maior duração do diabetes e especialmente com controle glicêmico deficiente, a secreção de epinefrina também fica comprometida, tornando esses pacientes ainda mais vulneráveis ​​à ameaça de hipoglicemia. Em pacientes com diabetes, a hipoglicemia surge da interação de um excesso relativo de insulina exógena e contra-regulação defeituosa da glicose e continua sendo um fator limitante na obtenção de um controle glicêmico adequado. Tanto o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) conduzido em pacientes tipo 1 quanto o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) conduzido em pacientes tipo 2, estabeleceram a importância de manter um bom controle da glicose ao longo da vida com diabetes para evitar doenças cardiovasculares, renais e complicações neurológicas. No entanto, reduzir as metas glicêmicas para pacientes diabéticos aumenta o risco de exposição à hipoglicemia. De acordo com o DCCT, os pacientes com DM1 submetidos a terapia intensiva com insulina, embora tenham melhores resultados para complicações diabéticas, têm um risco três vezes maior de apresentar hipoglicemia grave em comparação com aqueles em terapia convencional com insulina. Além disso, a hipoglicemia antecedente recente reduz as respostas autonômicas (epinefrina) e sintomáticas (que normalmente estimulam defesas comportamentais, como a alimentação) a episódios subsequentes de hipoglicemia. Assim começa o ciclo vicioso de hipoglicemia recorrente (RH), onde a hipoglicemia leva a um maior comprometimento das respostas contrarregulatórias que, por sua vez, geram mais hipoglicemia e assim por diante. Devido às imperfeições das atuais terapias com insulina, os pacientes que tentam alcançar o controle glicêmico sofrem um número incontável de episódios hipoglicêmicos assintomáticos. As estimativas atuais de episódios de hipoglicemia sintomática variam de 2 a 3 incidências por semana, em média, e episódios graves e debilitantes ocorrem uma ou duas vezes por ano. Portanto, desenvolver terapias para prevenir ou eliminar a hipoglicemia é de grande importância.

Sensores que detectam mudanças nos níveis de glicose no sangue e iniciam respostas contrarreguladoras da glicose foram identificados tanto na periferia quanto dentro do cérebro. Esses sensores foram localizados na veia porta hepática, no corpo carotídeo e no cérebro. No cérebro, os sensores dominantes estão localizados no hipotálamo. Embora os sensores periféricos de glicose possam desempenhar um papel na mediação das respostas contrarregulatórias imediatas à hipoglicemia, acredita-se que os sensores de glicose localizados no cérebro possam ter um papel regulador e/ou modulador redundante na regulação das respostas contrarreguladoras da glicose. Está bem estabelecido que os sensores de glicose no cérebro são cruciais para detectar a queda dos níveis de glicose no sangue e para iniciar respostas contra-regulatórias. Esses sensores estão localizados no cérebro posterior, no hipotálamo lateral, no núcleo paraventricular, no hipotálamo dorsal e no hipotálamo ventromedial (VMH). Os neurônios dentro do VMH contêm muito da mesma maquinaria de detecção de glicose que as células β pancreáticas. Até o momento, dois tipos principais de neurônios sensores de glicose foram identificados no cérebro - aqueles que aumentam sua taxa de disparo em resposta a aumentos nos níveis de glicose, os neurônios "excitados por glicose" (GE) e aqueles que diminuem sua taxa de disparo em resposta a aumentos nos níveis de glicose, os neurônios "inibidos por glicose" (GI). Acredita-se que o mecanismo pelo qual os neurônios GE detectam mudanças nas concentrações de glicose no sangue seja semelhante ao usado pelas células β pancreáticas, enquanto os neurônios GI respondem a diminuições nos níveis de glicose ambiente por meio da ativação do sensor de combustível metabólico, AMP quinase (AMPK) e fechamento dos canais de cloreto que resultam em aumento da atividade dos neurônios GI. Embora muitos desses componentes sensores tenham sido identificados, ainda não está totalmente claro como os neurônios sensores de glicose regulam a liberação de hormônios contra-regulatórios. Foi proposto que alterações nas taxas de disparo dos neurônios sensores de glicose VMH em resposta a déficits de glicose ou combustível podem inibir (como é o caso dos neurônios GE) ou estimular (como é o caso dos neurônios GI) a exocitose de vesículas contendo neurotransmissores que podem modular a resposta hormonal contrarregulatória.

O neurotransmissor inibitório, GABA, e os neurotransmissores estimuladores, glutamato e norepinefrina (NE), atuam no VMH para suprimir ou estimular as respostas contrarregulatórias à hipoglicemia, respectivamente. Em resposta a um surto inicial de hipoglicemia, os níveis de VMH GABA diminuem enquanto os níveis de glutamato e NE aumentam, permitindo a ativação das respostas hormonais contrarreguladoras. Embora esses estudos ressaltem a importância da sinalização do neurotransmissor VMH na regulação dos mecanismos homeostáticos da glicose, até o momento, os mecanismos que levam à sua desregulação em modelos de falha contrarreguladora não são totalmente claros. Evidências recentes sugerem que o lactato, que serve como um substrato de combustível alternativo no cérebro, desempenha um papel importante na precipitação dos defeitos observados acima. O lactato produzido a partir de astrócitos vizinhos pode suplementar as necessidades energéticas mais altas durante períodos de aumento da atividade neuronal ou quando o suprimento de glicose é limitado. Se for esse o caso, o lactato pode ser usado no lugar da glicose como combustível para os neurônios sensores de glicose do VMH, impedindo-os de detectar uma queda nos níveis de glicose, fazendo com que o tônus ​​(inibitório) do GABA seja aumentado e a produção (estimulatória) de glutamato diminua. ser reduzido. Juntas, essas ações acabam suprimindo a liberação de hormônios contra-regulatórios. Nos últimos anos, foi demonstrado que os níveis de lactato são detectados pelo cérebro e, mais especificamente, podem atuar no hipotálamo para regular a homeostase da glicose, o apetite e o peso corporal. O lactato impede a ativação de neurônios hipotalâmicos durante a privação de glicose e, mais pertinente a esta aplicação, atenua as respostas contrarreguladoras da glicose à hipoglicemia quando administrado localmente no VMH. Dados do grupo de pesquisa do investigador revelaram que as concentrações extracelulares de lactato VMH são elevadas em animais RH e diabéticos e, em particular, essas condições também aumentam a expressão do transportador de lactato no VMH. Quando a captação de lactato do VMH é inibida farmacologicamente, o neurotransmissor e as respostas contrarreguladoras melhoram tanto em animais RH quanto diabéticos, sugerindo que o lactato desempenha um papel importante na desregulação dos sistemas de neurotransmissores no VMH, o que, por sua vez, prejudica as respostas contrarregulatórias. Dados preliminares sugerem que estratégias terapêuticas que podem reduzir os níveis de lactato cerebral podem ajudar a restaurar os mecanismos hipotalâmicos de detecção de glicose e a resposta contrarreguladora à hipoglicemia. Assim, identificar os mecanismos que aumentam os níveis de lactato VMH pode levar a estratégias terapêuticas adequadas para prevenir a hipoglicemia.

A norepinefrina pode aumentar a produção de lactato dos astrócitos e também pode aumentar a absorção de lactato nos neurônios através da ativação dos receptores β2-adrenérgicos (β2AR), ajudando potencialmente a coordenar o suprimento e a absorção de lactato nos neurônios. Normalmente, em resposta a um surto agudo de hipoglicemia, os níveis de VMH NE aumentam e atuam por meio de β2ARs para aumentar a resposta simpatoadrenal. Embora a ativação de VMH β2ARs aumente a resposta contrarreguladora durante crises agudas de hipoglicemia, pouco se sabe sobre os efeitos da RH neste sistema neurotransmissor. Foi relatado que os níveis de VMH NE não são alterados por crises sucessivas de hipoglicemia, sugerindo que a ativação do sistema VMH NE não é atenuada pela RH e que seus efeitos supressores na liberação de hormônios contrarreguladores podem estar a jusante da liberação de NE. Em apoio a este achado, o bloqueio adrenérgico durante os episódios anteriores de hipoglicemia mostrou prevenir a falha contrarreguladora em seres humanos saudáveis. Portanto, enquanto a ativação aguda dos receptores adrenérgicos do VMH pode ser benéfica em sua capacidade de aumentar a resposta contrarreguladora, a ativação repetida desse sistema neurotransmissor pode contribuir para a falha contrarreguladora, mas os mecanismos pelos quais isso ocorre não foram totalmente identificados.

Para avaliar se a ativação repetida do sistema VMH NE contribui para a falha contrarreguladora, o NE foi microinjetado no VMH de ratos não diabéticos, sem hipoglicemia, por 3 horas/dia por 3 dias consecutivos antes de submeter os animais a um clamp hipoglicêmico de glicose no dia 4. Ativação repetida do sistema VMH NE na ausência de hipoglicemia, aumentou os níveis de lactato VMH e, mais importante, embotou as respostas hormonais contrarregulatórias à hipoglicemia. Esse fenômeno foi recapitulado com microinjeção de salbutamol, um agonista β2AR de ação curta, no VMH usando o mesmo protocolo da NE, sugerindo que os efeitos supressores do NE são mediados por VMH β2ARs. Em um subgrupo de animais tratados com NE, a captação de lactato nos neurônios foi bloqueada imediatamente antes do clamp hipoglicêmico. Neste grupo, os efeitos supressivos do tratamento com NE na contra-regulação da glicose foram completamente abolidos. Portanto, dados preliminares sugerem que a ativação repetida do sistema VMH NE desempenha um papel no desenvolvimento da falha contrarregulatória, em parte por aumentar a produção central de lactato e, portanto, o uso de bloqueadores β-adrenérgicos pode ser um tratamento promissor para preservar as respostas a hipoglicemia. Dados preliminares mostram que ratos RH tratados com baixas doses do β-bloqueador inespecífico, carvedilol, durante a indução de RH, requereram menos glicose exógena durante o clamp hipoglicêmico em comparação com animais RH tratados com veículo. Mais importante ainda, foram observadas reduções nos níveis de lactato VMH e melhorias significativas nas respostas hormonais contrarreguladoras à hipoglicemia nos animais RH tratados com carvedilol.

O carvedilol é um betabloqueador vasodilatador não seletivo de terceira geração, aprovado pela FDA para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão. O carvedilol bloqueia principalmente os receptores β2 e β1-adrenérgicos e alguns receptores α1-adrenérgicos. Devido à sua natureza lipofílica, o carvedilol atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. Como o cérebro é o alvo principal, essa propriedade farmacocinética benéfica do carvedilol melhora a biodisponibilidade do sistema nervoso central, permitindo que doses mais baixas sejam usadas para administrar o tratamento ao cérebro. Com doses mais baixas, o potencial de efeitos colaterais decorrentes da exposição desnecessária de tecidos periféricos a altos níveis de bloqueio β-adrenérgico pode ser reduzido. Este estudo foi desenvolvido para avaliar a eficácia do tratamento com carvedilol em baixa dose por 4 semanas como um tratamento para restaurar as respostas hormonais contrarregulatórias à hipoglicemia e melhorar a consciência da hipoglicemia em pacientes com DM1.