NACT を受けた患者の初回 CRS 後の HIPEC

卵巣、卵管、および腹膜のがん (上皮性卵巣がん、EOC と呼ばれる) は、依然として米国の婦人科がんによる主要な死因であり、2016 年には 22,000 件の症例と 14,000 人の死亡を占めると予想されています。 患者は、腹膜腔におけるこの癌の播種パターンを反映して、古典的に腹膜癌腫症および腹水を呈する。 EOC の悪性細胞は腹腔全体に広がり、頭頂および内臓腹膜に腫瘍を形成します。 患者の大部分は、初診時に国際婦人科産科連合（FIGO）のステージ III および IV の疾患に進行していることが判明します。 EOC からの腹膜癌腫症の患者は、ほとんどの場合、難治性の腹水、悪性内臓閉塞、および癌性悪液質の形で進行した局所領域疾患に屈します。

一次細胞減少手術 (PCS) とそれに続く全身化学療法は、進行性 EOC を呈する女性の標準治療となっています。 最適な外科的細胞減少を達成する能力は、歴史的に EOC の女性にとって最も重要な予後因子です。 Gynecologic Oncology Group は、最大径が 1 cm 以下の術後残存病変を最適な細胞減少と定義しています。 細胞減少手術の範囲と労力には大きなばらつきが臨床診療で見られ、外科的細胞減少努力は、標準的な手順 (子宮摘出術、付属器切除術、大網切除術) から根治的上腹部手術を必要とする可能性のある複雑な多頭切除術にまで及びます。 最終的に手術から最大の利益を得る患者は、PCS の完了時に肉眼的残存病変のない患者 (R0 切除) であるという証拠が増えています。 Gynecologic Oncology Group 182研究に登録された上皮性卵巣がんまたは原発性腹膜がんの患者2,655人の検査では、PCSによって肉眼的完全切除が得られた患者のOSおよびPFSが改善されたことが示された。 かさばる上腹部疾患 (UAD) を呈する患者の予後は特に不良です。 バルキー UAD を呈する女性は、最適な減量手術が成功した患者の中でも、UAD がない、または限られている患者と比較して、PFS および OS 生存率が劣ることが示されています。 重要なことに、かさばる UAD の存在は、PCS の成功率の低下と関連しています。

進行期の EOC は不均一であり、限られた腹腔内疾患から腹膜表面の大部分を含むびまん性癌腫症にまで及びます。 腹膜悪性腫瘍に対する普遍的な病期分類システムの使用は、臨床医が治療計画と予後を判断するのに役立つ可能性があります。 腹膜がんスコアリング システムを開発する試みがいくつか行われていますが、最も広く使用されているのは、1996 年に Jacquet と Sugarbaker によって記述された Peritoneal Cancer Index (PCI) です。 PCI は、0 ～ 39 の範囲のスコアを形成するために合計される 13 の異なる腹部骨盤領域の腫瘍インプラントの体積を定量化します。 PCI は予後指標として使用できますが、疾患の切除可能性とは直接相関しません。 空腸と回腸を表す領域9、10、11などの重要な解剖学的部位の腫瘍の関与は、PCIスコアが低いにもかかわらず、切除不能な疾患と関連している可能性があります。

最近発表された 2 つのランダム化比較試験では、ネオアジュバント化学療法 (NACT) とインターバル細胞減少手術 (ICS) が PCS とアジュバント化学療法に劣らず、治療に関連する罹患率と死亡率の発生率が低いことが示されました。 ただし、これらの試験は、高度なEOCでの以前の試験と比較して、最適な減量率が低く、全生存率の中央値が大幅に低いことで批判されています。 PCS と NACT のどちらを選択するかは議論の余地があり、臨床医がこれらの治療計画を選択する際に役立つ臨床ガイドラインが最近公開されました。

併存疾患、全身状態不良、または臨床的に明らかなまたは明らかに切除不能な疾患のために PCS の候補とならない患者は、特に予後不良のグループを構成します。 これらの患者は、ネオアジュバント化学療法 (NACT) で優先的に治療されます。 NACT は、初回手術と比較して、周術期の罹患率の低下と手術時の最適な細胞減少の可能性の増加に関連していますが、これまでのところ、生存の利点または改善は実証されていません 。 6 つの NCI 指定がんセンターでステージ III/IV EOC の患者における NACT の使用を評価する最近の多施設観察研究では、2010 年以降、NACT の使用がステージ III で 16 ～ 34%、ステージ III で 41 ～ステージ IV の EOC で 62%。 NACT を受けた患者は、最適な CRS を受ける可能性が高くなりましたが、ICU への入院または再入院が必要になる可能性は低くなりました。 最適なCRSが1cm以下のIIIC期の女性では、NACTはPCSと比較して全生存率の低下と関連していました。 ただし、この生存率の差は、CRS で肉眼的残存病変がみられなかった NACT 患者では持続しませんでした。

EOC は、疾患の経過の大部分で腹腔内に閉じ込められたままになる傾向があるため、術後の腹腔内 (IP) 化学療法の使用は、成功した細胞減少手術 (CRS) を受けた女性で広く評価されてきました。 Gynecologic Oncology Group (GOG) によって 4 つの大規模なランダム化臨床試験が実施されており、そのうち 3 件は、IP レジメンで治療された患者の全生存期間の改善を示しています。 GOG 172 は、静脈内シスプラチンおよびパクリタキセルを投与された患者と比較して、IP シスプラチンおよびパクリタキセルを投与された患者の全生存期間が 16 か月間大幅に改善したことを示しました。 無作為化比較試験 (RCT) の証拠が IP 化学療法の延命効果を支持しているにもかかわらず、主に潜在的な毒性と IP カテーテルの合併症の可能性のために、その使用は低いままです。 最適な CRS と全身化学療法にもかかわらず、大多数の患者は最終的に疾患の再発を経験します。

加熱術中腹膜化学療法 (HIPEC) は、腹膜表面悪性腫瘍の治療のための国際的な腫瘍学コミュニティで関心を集めています。 HIPEC は、腹膜偽粘液腫、虫垂がん、結腸がん、および悪性中皮腫の治療に対する臨床的有効性を実証しています。 HIPEC は、CRS の完了時に残存する顕微鏡的疾患の治療を可能にします。 HIPEC は血漿腹膜バリアを利用して、腹腔薬物レベルを血漿で見られる 20 ～ 1000 倍にします。 41°Cを超えるHIPECは、抗腫瘍効果があるだけでなく、残留腫瘍への薬物の浸透を改善する可能性があります。 手術時に癒着が形成される前に HIPEC を使用すると、腹腔全体への化学療法の分布が改善される可能性があります。

HIPEC は、新たに EOC と診断された患者および再発性疾患の患者の治療法として研究されています。 レトロスペクティブ研究と症例対照研究では、原発性疾患と再発性疾患の両方の状況で患者の生存率が向上することが示されています。

ヨーロッパで実施された最近の無作為対照研究は、EOC における HIPEC の生存優位性を実証する最初の適切に設計された無作為化前向き臨床試験でした。 この第 3 相無作為化試験では、NACT 後にインターバル細胞減量手術を受ける女性を対象に、シスプラチンを使用した HIPEC の投与を評価し、無増悪生存期間および全生存期間が有意に改善し、毒性が許容範囲内であることを示しました。

EOC について HIPEC で評価される最も一般的な薬剤は、シスプラチンです。 シスプラチン (CDDP) は、シス位置にある 2 つの塩化物原子と 2 つのアンモニア分子に囲まれた白金の中心原子を含む重金属錯体です。 これは、DNA の鎖間および鎖内架橋を生成する二官能性アルキル化剤と同様の生化学的特性を持っています。 それは非細胞周期特異的です。 投与量の約 95% が 1.0 時間で腹腔から吸収されます。 CDDP は肝臓、腎臓、腸に集中し、腎臓から排泄されます。 常温腹腔内投与に推奨される CDDP の用量は、静脈内投与に推奨されるものと同じで、75 ～ 100 mg/m2 の範囲です。 CDDP の主な用量制限毒性は、用量に関連した累積腎不全です。 他の毒性には、耳毒性、骨髄抑制、悪心および嘔吐、脱毛および末梢神経障害が含まれます。

CDDP を使用した EOC での NACT とそれに続く HIPEC の最近の第 I 相多施設試験では、カルボプラチンとパクリタキセルのネオアジュバント化学療法を 6 サイクル受けた患者の耐容用量として 70 mg/m2 の用量が確立された。 この最近発表された第 I 相臨床試験の結果は有望です。 しかし、現在の臨床診療では、患者はカルボプラチンおよびパクリタキセルベースのレジメンを用いた NACT を 3 サイクル受け、その後 CRS を受ける傾向があります。

研究者らは、インターバル CRS を受け、3 サイクルの NACT 後に最適な腫瘍細胞減少を達成する女性における HIPEC の実現可能性を評価するパイロット研究を提案しています。 HIPECの安全性、忍容性、および有効性は、歴史的に劣った転帰を持つこのEOC患者のコホートで評価されます。