HIPEC nach anfänglichem CRS bei Patienten, die NACT erhalten haben

Krebs der Eierstöcke, der Eileiter und des Bauchfells (als epithelialer Eierstockkrebs, EOC bezeichnet) bleibt die häufigste Todesursache bei gynäkologischem Krebs in den USA und wird voraussichtlich 22.000 Fälle und 14.000 Todesfälle im Jahr 2016 ausmachen. Patienten weisen klassischerweise Peritonealkarzinose und Aszites auf, was das Verbreitungsmuster dieses Krebses in der Bauchhöhle widerspiegelt. Maligne Zellen in EOC verbreiten sich in der gesamten Bauchhöhle und bilden Tumore am parietalen und viszeralen Peritoneum. Bei der Mehrzahl der Patientinnen wird bei der Erstvorstellung ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium der Internationalen Föderation für Gynäkologie und Geburtshilfe (FIGO) im Stadium III und IV festgestellt. Patienten mit Peritonealkarzinose durch EOC erliegen am häufigsten einer fortgeschrittenen lokoregionären Erkrankung in Form von hartnäckigem Aszites, bösartiger viszeraler Obstruktion und Krebskachexie.

Primäre zytoreduktive Chirurgie (PCS), gefolgt von systemischer Chemotherapie, war die Standardbehandlung für Frauen mit fortgeschrittenem EOC. Die Fähigkeit, eine optimale chirurgische Zytoreduktion zu erreichen, ist historisch gesehen der wichtigste prognostische Faktor für Frauen mit EOC. Die Gynecologic Oncology Group definiert eine optimale Zytoreduktion als eine postoperative Resterkrankung von ≤ 1 cm im größten Durchmesser . Umfang und Aufwand der zytoreduktiven Chirurgie sind in der klinischen Praxis sehr unterschiedlich, wobei die chirurgischen zytoreduktiven Maßnahmen von Standardverfahren (Hysterektomie, Salpingo-Opherektomie, Omentektomie) bis hin zu komplexen multiviceralen Resektionen reichen, die eine radikale Oberbauchoperation erfordern können. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die Patienten, die letztendlich den größten Nutzen aus der Operation ziehen, diejenigen sind, die nach Abschluss des PCS keine grobe Resterkrankung (R0-Resektion) aufweisen. Eine Untersuchung von 2.655 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, die in die Gynecologic Oncology Group 182-Studie aufgenommen wurden, zeigte ein verbessertes OS und PFS bei den Patientinnen, bei denen PCS zu einer vollständigen groben Resektion führte. Patienten mit einer massiven Oberbaucherkrankung (UAD) haben eine besonders schlechte Prognose. Es hat sich gezeigt, dass Frauen mit massiver UAD im Vergleich zu Patientinnen ohne oder mit eingeschränkter UAD ein schlechteres PFS- und OS-Überleben haben, selbst bei Patienten, bei denen eine optimale Debulking-Operation erfolgreich durchgeführt wurde. Wichtig ist, dass das Vorhandensein von sperrigem UAD mit abnehmenden Raten erfolgreicher PCS verbunden ist.

Die EOC im fortgeschrittenen Stadium ist heterogen und reicht von einer begrenzten intraabdominalen Erkrankung bis hin zu einer diffusen Karzinomatose, die den Großteil der Peritonealoberflächen betrifft. Die Verwendung eines universellen Staging-Systems für peritoneale Malignität kann den Kliniker bei der Behandlungsplanung und Prognose unterstützen. Während mehrere Versuche unternommen wurden, Peritonealkrebs-Bewertungssysteme zu entwickeln, ist der am weitesten verbreitete der Peritoneal Cancer Index (PCI), wie er 1996 von Jacquet und Sugarbaker beschrieben wurde. Der PCI quantifiziert das Volumen von Tumorimplantaten in 13 verschiedenen Bauch-Becken-Regionen, die zu einem Score von 0-39 addiert werden. Während der PCI als prognostischer Indikator verwendet werden kann, korreliert er nicht direkt mit der Resektabilität der Krankheit. Eine Tumorbeteiligung kritischer anatomischer Stellen, zum Beispiel der Regionen 9, 10 und 11, die das Jejunum und Ileum darstellen, kann trotz eines niedrigen PCI-Scores mit einer inoperablen Erkrankung assoziiert sein .

Zwei kürzlich veröffentlichte randomisierte kontrollierte Studien zeigten, dass die neoadjuvante Chemotherapie (NACT) und die zytoreduktive Intervallchirurgie (ICS) dem PCS und der adjuvanten Chemotherapie nicht unterlegen waren und zu einer geringeren Inzidenz behandlungsbedingter Morbidität und Mortalität führten. Diese Studien wurden jedoch wegen niedrigerer optimaler Debulking-Raten und signifikant niedrigerer medianer Gesamtüberlebensraten im Vergleich zu früheren Studien bei fortgeschrittenem EOC kritisiert. Die Wahl zwischen PCS und NACT bleibt umstritten, und kürzlich wurden klinische Leitlinien veröffentlicht, um Ärzte bei der Wahl zwischen diesen Behandlungsplänen zu unterstützen.

Patienten, die aufgrund medizinischer Komorbiditäten, schlechtem Leistungsstatus oder klinisch offensichtlicher oder offensichtlich inoperabler Erkrankung keine Kandidaten für PCS sind, bilden eine Gruppe mit einer besonders schlechten Prognose. Diese Patienten werden bevorzugt mit neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) behandelt. NACT ist mit einer verringerten perioperativen Morbidität und einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer optimalen Zytoreduktion bei der Operation im Vergleich zur primären Operation verbunden, jedoch wurde bisher kein Überlebensvorteil oder keine Verbesserung nachgewiesen . Eine kürzlich durchgeführte multiinstitutionelle Beobachtungsstudie zur Bewertung der Verwendung von NACT bei Patienten mit EOC im Stadium III/IV in 6 vom NCI ausgewiesenen Krebszentren zeigte einen signifikanten Anstieg der Verwendung von NACT seit 2010 von 16 auf 34 % im Stadium III und von 41 auf 34 %. 62 % im Stadium IV EOC. Bei Patienten, die NACT erhielten, war es wahrscheinlicher, dass sie sich einem optimalen CRS unterziehen, aber es war weniger wahrscheinlich, dass sie eine Aufnahme auf die Intensivstation oder einen erneuten Krankenhausaufenthalt benötigten. Bei Frauen im Stadium IIIC, die eine optimale CRS von ≤ 1 cm hatten, war NACT im Vergleich zu PCS mit einem verringerten Gesamtüberleben verbunden. Dieser Überlebensunterschied blieb jedoch bei NACT-Patienten, bei denen CRS zu keiner groben Resterkrankung führte, nicht bestehen.

Aufgrund der Tendenz, dass EOC für einen Großteil des Krankheitsverlaufs in der Peritonealhöhle beschränkt bleibt, wurde die Anwendung einer postoperativen intraperitonealen (IP) Chemotherapie bei Frauen, die sich einer erfolgreichen zytoreduktiven Operation (CRS) unterzogen haben, umfassend evaluiert. Vier große randomisierte klinische Studien wurden von der Gynecologic Oncology Group (GOG) durchgeführt, von denen drei ein verbessertes Gesamtüberleben bei Patienten zeigen, die mit einem IP-Regime behandelt wurden. GOG 172 zeigte eine bemerkenswerte Verbesserung des Gesamtüberlebens um 16 Monate bei Patienten, die intravenöses Cisplatin und Paclitaxel erhielten, im Vergleich zu Patienten, die intravenöses Cisplatin und Paclitaxel erhielten, ein Überlebensunterschied, der in einer Folgepublikation nach einer medianen Überlebenszeit von 10 Jahren bestätigt wurde. Trotz der Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien (RCT), die einen Überlebensvorteil für die IP-Chemotherapie belegen, bleibt ihre Verwendung gering, hauptsächlich aufgrund der potenziellen Toxizität und möglicher IP-Katheter-Komplikationen. Trotz optimaler CRS und systemischer Chemotherapie kommt es bei der Mehrheit der Patienten letztendlich zu einem Rezidiv der Erkrankung.

Die erhitzte intraoperative peritoneale Chemotherapie (HIPEC) hat in der internationalen onkologischen Gemeinschaft für die Behandlung von bösartigen Tumoren der Peritonealoberfläche Interesse geweckt. HIPEC hat die klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Pseudomyxoma peritonei, Blinddarmkrebs, Dickdarmkrebs und bösartigem Mesotheliom gezeigt. HIPEC ermöglicht die Behandlung von verbleibenden mikroskopischen Erkrankungen nach Abschluss von CRS. HIPEC nutzt die Plasma-Peritoneal-Barriere, um peritoneale Arzneimittelspiegel zu ermöglichen, die 20- bis 1000-mal so hoch sind wie die im Plasma beobachteten . HIPEC bis > 41 °C kann Antitumorwirkungen haben und eine bessere Penetration des Arzneimittels in den Resttumor ermöglichen . Die Verwendung von HIPEC zum Zeitpunkt der Operation, vor der Bildung von Adhäsionen, kann eine verbesserte Verteilung der Chemotherapie in der gesamten Peritonealhöhle ermöglichen.

HIPEC wurde als Behandlung für Patienten mit neu diagnostizierter EOC sowie für Patienten mit rezidivierender Erkrankung untersucht. Retrospektive und Fall-Kontroll-Studien zeigen einen Überlebensvorteil für Patienten sowohl im primären als auch im rezidivierenden Setting.

Eine kürzlich in Europa durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie war die erste gut konzipierte, randomisierte, prospektive klinische Studie, die einen Überlebensvorteil für HIPEC bei EOC zeigte. Diese randomisierte Phase-3-Studie untersuchte die Verabreichung von HIPEC unter Verwendung von Cisplatin bei Frauen, die sich einer zytoreduktiven Intervalloperation nach NACT unterzogen, und zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei akzeptabler Toxizität.

Das mit Abstand am häufigsten in HIPEC für EOC bewertete Medikament ist Cisplatin. Cisplatin (CDDP) ist ein Schwermetallkomplex, der ein zentrales Platinatom enthält, das von zwei Chloratomen und zwei Ammoniakmolekülen in cis-Position umgeben ist. Es hat ähnliche biochemische Eigenschaften wie bifunktionelle Alkylierungsmittel, die Inter- und Intrastrang-Vernetzungen in DNA erzeugen. Es ist nicht zellzyklusspezifisch. Ungefähr 95 % der Dosis werden in 1,0 Stunde aus der Bauchhöhle resorbiert. CDDP reichert sich in Leber, Niere und Darm an und wird über die Nieren ausgeschieden. Die für die normothermische intraperitoneale Verabreichung empfohlene CDDP-Dosis ist die gleiche wie die für die intravenöse Verabreichung empfohlene und liegt im Bereich von 75–100 mg/m2. Die wichtigste dosislimitierende Toxizität von CDDP ist die dosisabhängige kumulative Niereninsuffizienz. Andere Toxizitäten umfassen Ototoxizität, Myelosuppression, Übelkeit und Erbrechen, Haarausfall und periphere Neuropathie.

Eine kürzlich durchgeführte multizentrische Phase-I-Studie mit NACT, gefolgt von HIPEC bei EOC unter Verwendung von CDDP, etablierte eine Dosis von 70 mg/m2 als tolerierbare Dosis bei Patienten, die 6 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel erhalten hatten. Die Ergebnisse dieser kürzlich veröffentlichten klinischen Phase-I-Studie sind ermutigend. In der gegenwärtigen klinischen Praxis erhalten Patienten jedoch tendenziell 3 NACT-Zyklen mit Carboplatin- und Paclitaxel-basierten Regimen, gefolgt von CRS, im Gegensatz zu 6 anfänglichen NACT-Zyklen in der Phase-I-Studie.

Die Forscher schlagen eine Pilotstudie vor, in der die Durchführbarkeit von HIPEC bei Frauen bewertet wird, die sich einer Intervall-CRS unterziehen und nach 3 NACT-Zyklen eine optimale Zytoreduktion des Tumors erreichen. Die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von HIPEC wird in dieser Kohorte von EOC-Patienten mit historisch schlechteren Ergebnissen bewertet.