NACT를 받은 환자의 초기 CRS 후 HIPEC

난소암, 난관암 및 복막암(상피성 난소암, EOC라고 함)은 미국에서 부인과 암으로 인한 사망의 주요 원인으로 남아 있으며 2016년에는 22,000건의 사례와 14,000명의 사망을 차지할 것으로 예상됩니다. 환자는 전형적으로 복막 암종증 및 복수를 나타내며, 이는 복강 내 이 암의 전파 패턴을 반영합니다. EOC의 악성 세포는 정수리 및 내장 복막에 종양을 형성하는 복강 전체에 퍼집니다. 대다수의 환자는 초기 증상에서 진행된 국제 부인과 및 산부인과 연맹(FIGO) III 및 IV 단계 질환을 가진 것으로 밝혀질 것입니다. EOC로 인한 복막 암종증 환자는 난치성 복수, 악성 내장 폐쇄 및 암 악액질의 형태로 진행된 국소 질환으로 가장 흔하게 굴복합니다.

1차 세포감소 수술(PCS)에 이은 전신 화학요법은 진행된 EOC를 나타내는 여성을 위한 치료의 표준이었습니다. 최적의 외과적 세포감소를 달성하는 능력은 역사적으로 EOC가 있는 여성의 가장 중요한 예후 인자입니다. Gynecologic Oncology Group은 최대 직경이 1cm 이하인 수술 후 잔여 질환으로 최적의 세포감소를 정의합니다. 세포감소 수술의 범위와 노력은 표준 절차(자궁절제술, 난관-난소절제술, 대망절제술)에서 근치적인 상복부 수술이 필요할 수 있는 복잡한 다자간 절제술에 이르기까지 외과적 세포감소 노력의 임상 실습에서 볼 수 있습니다. 궁극적으로 수술을 통해 가장 큰 혜택을 얻는 환자는 PCS 완료 시 육안으로 잔류 질환이 없는 환자(R0 절제)라는 증거가 증가하고 있습니다. Gynecologic Oncology Group 182 연구에 등록된 상피성 난소암 또는 원발성 복막암 환자 2,655명을 조사한 결과 전체 전체 절제술을 받은 환자의 OS 및 PFS가 개선된 것으로 나타났습니다. 부피가 큰 상복부 질환(UAD)이 있는 환자는 특히 예후가 좋지 않습니다. 부피가 큰 UAD를 보이는 여성은 최적의 용적 축소 수술을 성공적으로 수행한 환자에서도 UAD가 없거나 제한된 환자에 비해 PFS 및 OS 생존율이 낮은 것으로 나타났습니다. 중요한 것은 부피가 큰 UAD의 존재는 성공적인 PCS의 감소율과 관련이 있다는 것입니다.

고급 단계 EOC는 제한된 복강 내 질환에서 대부분의 복막 표면을 포함하는 미만성 암종증에 이르기까지 이질적입니다. 복막 악성 종양에 대한 보편적인 병기 결정 체계를 사용하면 임상의가 치료 계획과 예후를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 복막암 스코어링 시스템을 개발하기 위한 여러 시도가 있었지만 가장 널리 사용되는 것은 1996년 Jacquet와 Sugarbaker가 기술한 복막암 지수(PCI)입니다. PCI는 0-39 범위의 점수를 형성하기 위해 합산된 13개의 다른 복부-골반 부위에 있는 종양 임플란트의 부피를 정량화합니다. PCI는 예후 지표로 사용될 수 있지만 질병의 절제 가능성과 직접적으로 관련되지는 않습니다. 중요한 해부학적 부위, 예를 들어 공장 및 회장을 나타내는 9, 10 및 11 부위의 종양 침범은 낮은 PCI 점수에도 불구하고 절제 불가능한 질병과 연관될 수 있습니다.

최근에 발표된 2건의 무작위 통제 시험에서 신보강 화학요법(NACT)과 간격 세포감소 수술(ICS)이 PCS 및 보조 화학요법보다 열등하지 않으며 치료 관련 이환율 및 사망률이 낮아지는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 임상시험은 진행된 EOC의 이전 임상시험에 비해 최적의 용적축소율이 낮고 전체 생존율 중앙값이 현저히 낮다는 비판을 받았습니다. PCS와 NACT 사이의 선택은 여전히 ​​논란의 여지가 있으며 이러한 치료 계획 사이의 선택에서 임상의를 돕기 위해 최근 임상 지침이 발표되었습니다.

의학적 동반이환, 열악한 활동 상태 또는 임상적으로 명백하거나 명백한 절제 불가능한 질병으로 인해 PCS 후보가 아닌 환자는 특히 예후가 좋지 않은 그룹을 구성합니다. 이 환자들은 신보강 화학요법(NACT)으로 우선적으로 치료를 받습니다. NACT는 수술 전후 이환율 감소 및 1차 수술과 비교하여 수술 시 최적의 세포 감소 가능성 증가와 관련이 있지만 현재까지 생존 이점이나 개선은 입증되지 않았습니다 . 6개의 NCI 지정 암 센터에서 3기/4기 EOC 환자의 NACT 사용을 평가한 최근의 다기관 관찰 연구에서는 2010년 이후 NACT 사용이 3기에서 16~34%, 41~41%에서 크게 증가한 것으로 나타났습니다. 4기 EOC에서 62%. NACT를 받은 환자는 최적의 CRS를 받을 가능성이 더 높았지만 ICU 입원이나 재입원이 필요할 가능성은 적었습니다. 최적의 CRS가 ≤1cm인 IIIC기 질환 여성 중에서 NACT는 PCS에 비해 전체 생존율 감소와 관련이 있었습니다. 그러나 이러한 생존의 차이는 CRS로 인해 총 잔류 질병이 없는 NACT 환자에서는 지속되지 않았습니다.

EOC는 질병 경과의 대부분 동안 복막강 내에 국한되는 경향이 있기 때문에 성공적인 종양 축소 수술(CRS)을 받은 여성에서 수술 후 복강내(IP) 화학 요법의 사용이 광범위하게 평가되었습니다. 4개의 대규모 무작위 임상 시험이 Gynecologic Oncology Group(GOG)에 의해 수행되었으며, 그 중 3개는 IP 요법으로 치료받은 환자의 전체 생존율이 향상되었음을 보여줍니다. GOG 172는 정맥 시스플라틴과 파클리탁셀을 투여받은 환자와 비교했을 때 IP 시스플라틴과 파클리탁셀을 투여받은 환자의 전체 생존에서 놀라운 16개월 개선을 입증했으며, 이 생존 차이는 중앙값 10년 생존 후 후속 간행물에서 지속되었습니다. IP 화학요법의 생존 이점을 뒷받침하는 무작위 대조 시험(RCT) 증거에도 불구하고 잠재적인 독성과 가능한 IP 카테터 합병증으로 인해 그 사용은 여전히 ​​낮습니다. 최적의 CRS 및 전신 화학 요법에도 불구하고 대다수의 환자는 궁극적으로 질병의 재발을 경험할 것입니다.

온열 수술 중 복막 화학 요법(HIPEC)은 복막 표면 악성 종양의 치료를 위해 국제 종양학 커뮤니티에서 관심을 끌었습니다. HIPEC은 복막 가성 점액종, 맹장암, 결장암 및 악성 중피종의 치료에 대한 임상적 효능을 입증했습니다. HIPEC은 CRS 완료 시 잔류 미세 질병의 치료를 허용합니다. HIPEC은 플라즈마에서 볼 수 있는 복막 약물 수준을 20-1000배 허용하기 위해 플라즈마-복막 장벽을 이용합니다. HIPEC에서 >41°C까지 항종양 효과가 있을 수 있을 뿐만 아니라 약물이 잔류 종양으로 더 잘 침투할 수 있습니다. 유착이 형성되기 전에 수술 시 HIPEC를 사용하면 복막강 전체에 화학 요법의 분포를 개선할 수 있습니다.

HIPEC은 재발성 질환 환자뿐만 아니라 새로 진단된 EOC 환자를 위한 치료법으로 조사되었습니다. 후향적 및 사례 대조군 연구는 원발성 및 재발성 질병 설정 모두에서 환자의 생존 이점을 보여줍니다.

최근 유럽에서 수행된 무작위 대조 연구는 EOC에서 HIPEC의 생존 이점을 입증하기 위한 최초의 잘 설계된 무작위 전향적 임상 시험이었습니다. 이 3상 무작위배정 시험은 NACT 후 간세포 축소 수술을 받는 여성에서 시스플라틴을 사용한 HIPEC 투여를 평가했으며 허용 가능한 독성과 함께 무진행 생존 및 전체 생존의 상당한 개선을 입증했습니다.

지금까지 EOC에 대해 HIPEC에서 평가된 가장 일반적인 약물은 시스플라틴입니다. 시스플라틴(CDDP)은 시스 위치에 두 개의 염화물 원자와 두 개의 암모니아 분자로 둘러싸인 백금의 중심 원자를 포함하는 중금속 착물입니다. 이것은 DNA에서 가닥 간 및 가닥 간 교차 결합을 생성하는 이작용성 알킬화제와 유사한 생화학적 특성을 가지고 있습니다. 비 세포주기에 따라 다릅니다. 투여량의 약 95%가 1.0시간 내에 복막강에서 흡수됩니다. CDDP는 간, 신장 및 장에 집중되어 신장으로 배설됩니다. 정상 체온 복강내 투여에 권장되는 CDDP의 용량은 정맥내 투여에 권장되는 용량과 동일하며 범위는 75 -100 mg/m2입니다. CDDP의 주요 용량 제한 독성은 용량 관련 누적 신부전입니다. 다른 독성으로는 이독성, 골수 억제, 메스꺼움 및 구토, 탈모 및 말초 신경병증이 있습니다.

CDDP를 사용하여 EOC에서 HIPEC에 이은 NACT의 최근 1상 다기관 시험은 카보플라틴 및 파클리탁셀 신보강 화학요법을 6주기 받은 환자에서 허용 가능한 용량으로 70mg/m2의 용량을 설정했습니다. 최근 발표된 임상 1상 시험의 결과는 고무적입니다. 그러나 현재 임상 실습에서 환자는 1상 연구에서 주어진 6주기의 NACT와 달리 CRS가 뒤따르는 카보플라틴 및 파클리탁셀 기반 요법과 함께 3주기의 NACT를 받는 경향이 있습니다.

연구자들은 간격 CRS를 겪고 있는 여성에서 HIPEC의 타당성을 평가하고 NACT의 3주기 후에 최적의 종양 세포 감소를 달성하는 파일럿 연구를 제안합니다. HIPEC의 안전성, 내약성 및 효능은 역사적으로 열등한 결과를 보인 이 EOC 환자 코호트에서 평가될 것입니다.