HIPEC después de CRS inicial en pacientes que han recibido NACT

El cáncer de ovario, trompa de Falopio y peritoneo (conocido como cáncer de ovario epitelial, COE) sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer ginecológico en los EE. UU. y se espera que represente 22 000 casos y 14 000 muertes en 2016. Los pacientes presentan clásicamente carcinomatosis peritoneal y ascitis, reflejo del patrón de diseminación de este cáncer en la cavidad peritoneal. Las células malignas en el COE se diseminan por toda la cavidad peritoneal formando tumores en el peritoneo parietal y visceral. Se encontrará que la mayoría de los pacientes tienen enfermedad avanzada en estadio III y IV de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) en la presentación inicial. Los pacientes con carcinomatosis peritoneal por EOC sucumben con mayor frecuencia a una enfermedad locorregional avanzada en forma de ascitis intratable, obstrucción visceral maligna y caquexia por cáncer.

La cirugía citorreductora primaria (PCS) seguida de quimioterapia sistémica ha sido el estándar de atención para las mujeres que presentan COE avanzado. Históricamente, la capacidad de lograr una citorreducción quirúrgica óptima es el factor pronóstico más importante para las mujeres con COE. El Grupo de Oncología Ginecológica define la citorreducción óptima como una enfermedad residual postoperatoria de ≤ 1 cm de diámetro mayor. En la práctica clínica se observa una amplia variabilidad en la extensión y el esfuerzo de la cirugía citorreductora con esfuerzos quirúrgicos citorreductores que van desde procedimientos estándar (histerectomía, salpingooferectomía, omentectomía) hasta resecciones multivirales complejas que pueden requerir cirugía abdominal superior radical. Cada vez hay más pruebas de que los pacientes que finalmente obtienen el mayor beneficio de la cirugía son aquellos sin enfermedad residual macroscópica (resección R0) al finalizar el PCS. Un examen de 2655 pacientes con cáncer de ovario epitelial o cáncer peritoneal primario inscritos en el estudio Gynecologic Oncology Group 182 demostró una SG y una SLP mejoradas en aquellas pacientes en las que el PCS resultó en una resección macroscópica completa. Los pacientes que presentan enfermedad voluminosa del abdomen superior (UAD) tienen un pronóstico especialmente malo. Se ha demostrado que las mujeres que presentan una DAU voluminosa tienen una SLP y una supervivencia de la SG inferiores en comparación con las pacientes sin DAU o con una DAU limitada, incluso entre las pacientes en las que se realizó con éxito una cirugía citorreductora óptima. Es importante destacar que la presencia de UAD voluminosos se asocia con tasas decrecientes de PCS exitosos.

El EOC en estadio avanzado es heterogéneo y va desde una enfermedad intraabdominal limitada hasta una carcinomatosis difusa que afecta a la mayoría de las superficies peritoneales. El uso de un sistema de estadificación universal para la malignidad peritoneal puede ayudar al médico en la planificación y el pronóstico del tratamiento. Si bien se han realizado varios intentos para desarrollar sistemas de puntuación del cáncer peritoneal, el más utilizado es el Índice de cáncer peritoneal (PCI), según lo descrito por Jacquet y Sugarbaker en 1996. El PCI cuantifica el volumen de los implantes tumorales en 13 regiones abdomino-pélvicas diferentes que se suman para formar una puntuación que va de 0 a 39. Si bien la PCI se puede utilizar como indicador de pronóstico, no se correlaciona directamente con la resecabilidad de la enfermedad. La afectación tumoral de sitios anatómicos críticos, por ejemplo, las regiones 9, 10 y 11, que representan el yeyuno y el íleon, puede estar asociada con una enfermedad irresecable a pesar de una puntuación PCI baja.

Dos ensayos controlados aleatorios publicados recientemente demostraron que la quimioterapia neoadyuvante (NACT) y la cirugía citorreductora de intervalo (ICS) no fueron inferiores a la PCS y la quimioterapia adyuvante y dieron como resultado una menor incidencia de morbilidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento. Estos ensayos, sin embargo, han sido criticados por tasas óptimas de citorreducción más bajas y tasas medianas de supervivencia general significativamente más bajas en comparación con ensayos anteriores en EOC avanzado. La elección entre PCS y NACT sigue siendo controvertida y recientemente se han publicado guías clínicas para ayudar a los médicos a elegir entre estos planes de tratamiento.

Los pacientes que no son candidatos para PCS debido a comorbilidades médicas, mal estado funcional o enfermedad irresecable clínicamente aparente u obvia constituyen un grupo con un pronóstico particularmente pobre. Estos pacientes son tratados preferentemente con quimioterapia neoadyuvante (NACT). La NACT se asocia con una menor morbilidad perioperatoria y una mayor probabilidad de citorreducción óptima en la cirugía en comparación con la cirugía primaria; sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado un beneficio o una mejoría en la supervivencia. Un estudio observacional multiinstitucional reciente que evaluó el uso de NACT en pacientes con COE en estadio III/IV en 6 centros oncológicos designados por el NCI demostró un aumento significativo en el uso de NACT desde 2010, del 16 al 34 % en estadio III y del 41 al 62% en estadio IV COE. Los pacientes que recibieron NACT tenían más probabilidades de someterse a una CRS óptima, pero tenían menos probabilidades de requerir ingreso en la UCI o rehospitalización. Entre las mujeres con enfermedad en estadio IIIC que tenían una CRS óptima de ≤1 cm, la NACT se asoció con una supervivencia general reducida en comparación con la PCS. Sin embargo, esta diferencia en la supervivencia no persistió en los pacientes con NACT en los que la CRS no produjo enfermedad residual macroscópica.

Debido a la tendencia de que el COE permanezca confinado dentro de la cavidad peritoneal durante gran parte del curso de la enfermedad, el uso de quimioterapia intraperitoneal (IP) posoperatoria se ha evaluado ampliamente en mujeres que se han sometido con éxito a una cirugía citorreductora (CRS). El Gynecologic Oncology Group (GOG) ha realizado cuatro grandes ensayos clínicos aleatorizados, tres de los cuales demuestran una mejor supervivencia general en pacientes tratados con un régimen IP. GOG 172 demostró una mejora sorprendente de 16 meses en la supervivencia general en pacientes que recibieron cisplatino y paclitaxel por vía IP en comparación con pacientes que recibieron cisplatino y paclitaxel por vía intravenosa, una diferencia de supervivencia que se mantuvo en una publicación de seguimiento después de una mediana de supervivencia de 10 años. A pesar de la evidencia de ensayos controlados aleatorios (ECA) que respaldan una ventaja de supervivencia para la quimioterapia IP, su uso sigue siendo bajo, en gran parte debido a la toxicidad potencial y las posibles complicaciones del catéter IP. A pesar de la CRS óptima y la quimioterapia sistémica, la mayoría de los pacientes finalmente experimentarán una recurrencia de la enfermedad.

La quimioterapia peritoneal intraoperatoria con calor (HIPEC, por sus siglas en inglés) ha ganado interés en la comunidad oncológica internacional para el tratamiento de las neoplasias malignas de la superficie peritoneal. HIPEC ha demostrado eficacia clínica para el tratamiento de pseudomixoma peritoneal, cáncer apendicular, cáncer de colon y mesotelioma maligno. HIPEC permite el tratamiento de la enfermedad microscópica residual al finalizar la CRS. HIPEC aprovecha la barrera plasmática-peritoneal para permitir niveles peritoneales de fármaco de 20 a 1000 veces superiores a los observados en el plasma. HIPEC a >41 °C puede tener efectos antitumorales y permitir una mejor penetración del fármaco en el tumor residual. El uso de HIPEC en el momento de la cirugía, antes de la formación de adherencias, puede permitir una mejor distribución de la quimioterapia en toda la cavidad peritoneal.

HIPEC se ha investigado como tratamiento para pacientes con COE recién diagnosticado, así como para pacientes con enfermedad recurrente. Los estudios retrospectivos y de casos y controles muestran una ventaja de supervivencia para los pacientes en el entorno de la enfermedad primaria y recurrente.

Un estudio controlado aleatorizado reciente realizado en Europa fue el primer ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y bien diseñado que demostró una ventaja de supervivencia para HIPEC en EOC. Este ensayo aleatorizado de fase 3 evaluó la administración de HIPEC con cisplatino en mujeres sometidas a cirugía citorreductora de intervalo después de NACT y demostró una mejora significativa en la supervivencia general y libre de progresión con una toxicidad aceptable.

Con diferencia, el fármaco más común evaluado en HIPEC para EOC es el cisplatino. El cisplatino (CDDP) es un complejo de metal pesado que contiene un átomo central de platino rodeado por dos átomos de cloruro y dos moléculas de amoníaco en la posición cis. Tiene propiedades bioquímicas similares a las de los agentes alquilantes bifuncionales que producen enlaces cruzados entre cadenas e intracadenas en el ADN. No es específico del ciclo celular. Aproximadamente el 95% de la dosis se absorbe en la cavidad peritoneal en 1,0 hora. El CDDP se concentra en el hígado, los riñones y el intestino y se excreta por los riñones. La dosis de CDDP recomendada para la administración intraperitoneal normotérmica es la misma que la recomendada para la administración intravenosa y oscila entre 75 y 100 mg/m2. La principal toxicidad limitante de la dosis de CDDP es la insuficiencia renal acumulativa relacionada con la dosis. Otras toxicidades incluyen ototoxicidad, mielosupresión, náuseas y vómitos, pérdida de cabello y neuropatía periférica.

Un reciente ensayo multicéntrico fase I de NACT seguido de HIPEC en EOC usando CDDP estableció una dosis de 70 mg/m2 como dosis tolerable en pacientes que habían recibido 6 ciclos de quimioterapia neoadyuvante con carboplatino y paclitaxel. Los resultados de este ensayo clínico de fase I publicado recientemente son alentadores. Sin embargo, en la práctica clínica actual, los pacientes tienden a recibir 3 ciclos de NACT con regímenes basados ​​en carboplatino y paclitaxel seguidos de CRS, a diferencia de los 6 ciclos iniciales de NACT administrados en el estudio de fase I.

Los investigadores proponen un estudio piloto que evalúe la viabilidad de HIPEC en mujeres que se someten a CRS de intervalo y logran una citorreducción tumoral óptima después de 3 ciclos de NACT. La seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de HIPEC se evaluarán en esta cohorte de pacientes con EOC con resultados históricamente inferiores.