再発膠芽腫患者におけるベバシズマブとの併用による、モノクローナル抗体（GS）5745、Matix メタロプロテイナーゼ 9（MMP9）Mab 阻害剤の第 I 相試験 (MARELLE01)

テモゾロミドの併用およびアジュバントによる放射線療法からなる外科手術および第一選択の標準治療にもかかわらず、神経膠芽腫 (GB) のすべての患者は再発を経験します。 再発時の治療オプションには、一部の症例では手術または再照射が含まれますが、他の症例では、食品医薬品局 (FDA) によって承認されているが欧州医薬品庁 (EMA) では承認されていないベバシズマブが世界的に推奨される選択肢です。 ベバシズマブに対する一次および獲得耐性は、決定的な発見なしに調査されています。

血管新生阻害剤、特にベバシズマブに対する反応を予測できるバイオマーカーは、まだ満たされていない医療ニーズです。 低マトリックス メタロペプチダーゼ 9 (MMP9) または高マトリックス メタロペプチダーゼ 2 (MMP2) のベースライン血漿レベルは、再発性 GB において、高い反応率および長期の無増悪生存期間 (PFS) および全生存期間 (OS) と関連していることを示しました。細胞傷害性化学療法ではなく、ベバシズマブで治療された患者。 また、ベバシズマブ治療中にMMP9血漿レベルが低下し、進行すると増加する傾向があることも観察しました。 最後に、Avaglio 試験（新たに膠芽腫と診断された患者を対象に、標準治療に加えてベバシズマブとプラセボを比較した無作為化第 III 相試験）で実施されたレトロスペクティブ分析では、ベースラインでの低血漿 MMP9 値が一貫して PFS および OS の増加を予測したベバシズマブに関連しています。

これらの結果は、血管内皮増殖因子 (VEGF) 経路とは部分的に独立している代替血管新生プロセスである循環内皮および骨髄前駆体の動員に MMP9 が寄与するため、血管形成における MMP9 の役割と一致しています。

モノクローナル抗体 (GS) 5745 は、MMP9 に対して特異的な抗体です。 ヒトでの最初のフェーズ I の研究が完了しました。 開発は進行中です。

私たちの結果は、ベバシズマブに対する一次耐性または獲得耐性におけるMMP9の役割を強く支持しています。 したがって、モノクローナル抗体 GS5745 は、MMP9 の特異的阻害を通じてベバシズマブに対する耐性を克服する可能性があるという仮説を立てています。 私たちの研究室では前臨床プログラムが開始されていますが、提案されている第 I 相試験は、耐性を分析し、組み合わせの推奨用量を決定し、GS5745 が MMP9 血漿レベルに及ぼす影響と、再発膠芽腫患者のマルチモーダル イメージングを調査するための最初のステップです。

目的：

用量制限毒性の観点から、再発性 GB 患者に固定用量のベバシズマブと組み合わせて投与された GS5745 の安全性プロファイルと忍容性を判断します。

固定用量で投与されたベバシズマブと組み合わせた GS5745 の多施設非盲検用量設定研究。両方の薬剤を 2 週間に 1 回投与し、合計治療期間は最大 12 か月です。

それぞれの新しい用量レベルの開始前に、スポンサー、コーディネーター、研究者、および独立した外部専門家の間で会議が行われ、次の用量が共同で決定されます。