Vaiheen I tutkimus monoklonaalisesta vasta-aineesta (GS) 5745, Matix-metalloproteinaasi 9:n (MMP9) Mab-inhibiittorista, yhdessä bevasitsumabin kanssa potilailla, joilla on uusiutuva glioblastooma (MARELLE01)

Huolimatta leikkauksesta ja ensilinjan hoidosta, joka koostuu sädehoidosta, jossa käytetään samanaikaisesti ja adjuvanttia temotsolomidia, kaikki glioblastoomaa (GB) sairastavat potilaat kokevat uusiutumisen. Toistumisen ajankohtana hoitovaihtoehtoja ovat leikkaus tai uudelleensäteilytys tietyissä tapauksissa, kun taas muissa tapauksissa bevasitsumabi, jonka elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), mutta ei Euroopan lääkevirasto (EMA), on hyväksynyt maailmanlaajuisesti. Primaarista ja hankittua resistenssiä bevasitsumabille on tutkittu ilman lopullista löytöä.

Biomarkkerit, jotka pystyvät ennustamaan vasteen antiangiogeenisille aineille ja erityisesti bevasitsumabille, ovat tyydyttämätön lääketieteellinen tarve. Olemme osoittaneet, että alhaiset matriisin metallopeptidaasi 9:n (MMP9) tai korkeat matriisin metallopeptidaasi 2:n (MMP2) perustasot plasmassa liittyivät korkeaan vasteprosenttiin ja pidentyneeseen etenemisvapaaseen eloonjäämiseen (PFS) ja kokonaiseloonjäämiseen (OS) toistuvissa GB potilailla, joita hoidettiin bevasitsumabilla, mutta ei sytotoksisella kemoterapialla. Havaitsimme myös, että plasman MMP9-taso laski bevasitsumabihoidon aikana ja yleensä kasvaa etenemisen aikana. Lopuksi Avaglio-tutkimuksessa tehdyssä retrospektiivisessä analyysissä (satunnaistettu vaiheen III tutkimus, jossa testattiin bevasitsumabia verrattuna lumelääkkeeseen äskettäin diagnosoidun glioblastoomapotilaiden normaalihoidon lisäksi) alhainen plasman MMP9-taso lähtötilanteessa ennusti johdonmukaisesti PFS- ja OS-parannuksia. liittyvät bevasitsumabiin.

Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​MMP9:n roolin kanssa vaskulogeneesissä, koska MMP9 myötävaikuttaa kiertävien endoteeli- ja myeloidiprekursorien kerääntymiseen, vaihtoehtoiseen vaskularisaatioprosessiin, joka on osittain riippumaton verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) reitistä.

Monoklonaalinen vasta-aine (GS) 5745 on erityisesti suunnattu MMP9:ää vastaan. Ensimmäinen ihmisvaiheen I tutkimus on saatu päätökseen. Kehitys on käynnissä.

Tuloksemme tukevat vahvasti MMP9:n roolia primaarisessa tai hankitussa bevasitsumabiresistenssissä. Siksi oletamme, että monoklonaalinen vasta-aine GS5745 voi voittaa resistenssin bevasitsumabille MMP9:n spesifisen eston kautta. Vaikka laboratoriossamme käynnistetään prekliininen ohjelma, ehdotettu vaiheen I tutkimus on ensimmäinen askel sietokyvyn analysoimiseksi, yhdistelmän suositellun annoksen määrittämiseksi ja GS5745:n vaikutuksen tutkimiseksi MMP9-plasmatasoihin ja multimodaaliseen kuvantamiseen potilailla, joilla on uusiutuva glioblastooma.

Tavoite:

Määritä GS5745:n turvallisuusprofiili ja siedettävyys yhdessä kiinteän bevasitsumabin annoksen kanssa potilailla, joilla on toistuva GB annosta rajoittavien toksisuuksien perusteella.

Monikeskus, avoin, annoksen löytämistutkimus GS5745:stä yhdessä bevasitsumabin kanssa annettuna kiinteänä annoksena; molempia lääkkeitä annetaan kahden viikon välein hoidon kokonaiskeston ollessa enintään 12 kuukautta.

Ennen kunkin uuden annostason aloittamista järjestetään tapaaminen toimeksiantajan, koordinaattorin, tutkijoiden ja riippumattoman ulkopuolisen asiantuntijan välillä, jossa päätetään yhdessä seuraavasta annoksesta.