Phase-I-Studie mit monoklonalem Antibondy (GS) 5745, einem Mab-Inhibitor der Matix-Metalloproteinase 9 (MMP9), in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (MARELLE01)

Trotz Operation und Erstlinienbehandlung, die aus einer Strahlentherapie mit begleitendem und adjuvantem Temozolomid besteht, erleiden alle Patienten mit Glioblastom (GB) einen Rückfall. Zum Zeitpunkt eines Rezidivs umfassen die therapeutischen Optionen in ausgewählten Fällen eine Operation oder erneute Bestrahlung, während in anderen Fällen Bevacizumab, das von der Food and Drug Administration (FDA), aber nicht von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen ist, weltweit die bevorzugte Option ist. Primäre und erworbene Resistenzen gegen Bevacizumab wurden ohne endgültigen Befund untersucht.

Biomarker, die in der Lage sind, das Ansprechen auf antiangiogene Wirkstoffe und insbesondere auf Bevacizumab vorherzusagen, sind ein ungedeckter medizinischer Bedarf. Wir haben gezeigt, dass ein niedriger Matrix-Metallopeptidase-9 (MMP9)- oder ein hoher Matrix-Metallopeptidase-2 (MMP2)-Baseline-Plasmaspiegel mit einer hohen Ansprechrate und einem verlängerten progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bei rezidivierendem GB assoziiert war Patienten, die mit Bevacizumab, aber nicht mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt wurden. Wir beobachteten auch, dass der MMP9-Plasmaspiegel während der Behandlung mit Bevacizumab abnahm und bei Progression tendenziell ansteigt. In einer retrospektiven Analyse, die in der Avaglio-Studie (einer randomisierten Phase-III-Studie, in der Bevacizumab zusätzlich zur Standardbehandlung bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom getestet wurde) durchgeführt wurde, prognostizierte ein niedriger MMP9-Plasmaspiegel zu Studienbeginn durchweg einen PFS- und OS-Zuwachs im Zusammenhang mit Bevacizumab.

Diese Ergebnisse stimmen mit der Rolle von MMP9 bei der Vaskulogenese überein, da MMP9 zur Rekrutierung von zirkulierenden endothelialen und myeloiden Vorläufern beitragen, einem alternativen Vaskularisierungsprozess, der teilweise unabhängig vom Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) ist.

Der monoklonale Antikörper (GS) 5745 ist spezifisch gegen MMP9 gerichtet. Die erste Phase-I-Studie am Menschen wurde abgeschlossen. Die Entwicklung ist im Gange.

Unsere Ergebnisse unterstützen nachdrücklich eine Rolle von MMP9 bei der primären oder erworbenen Resistenz gegen Bevacizumab. Daher nehmen wir an, dass der monoklonale Antikörper GS5745 die Resistenz gegen Bevacizumab durch eine spezifische Hemmung von MMP9 überwinden kann. Während in unserem Labor ein präklinisches Programm initiiert wird, ist die vorgeschlagene Phase-I-Studie der erste Schritt zur Analyse der Verträglichkeit, zur Bestimmung der empfohlenen Dosis der Kombination und zur Untersuchung der Auswirkungen von GS5745 auf die MMP9-Plasmaspiegel und die multimodale Bildgebung bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom.

Zielsetzung:

Bestimmen Sie das Sicherheitsprofil und die Verträglichkeit von GS5745 in Kombination mit einer festen Dosis von Bevacizumab bei Patienten mit rezidivierendem GB im Hinblick auf dosisbegrenzende Toxizitäten.

Multizentrische, offene Dosisfindungsstudie zu GS5745 in Kombination mit Bevacizumab, verabreicht in einer festen Dosis; beide Medikamente werden einmal alle zwei Wochen für eine Gesamtbehandlungsdauer von maximal 12 Monaten verabreicht.

Vor Beginn jeder neuen Dosisstufe findet ein Treffen zwischen dem Sponsor, dem Koordinator, den Prüfärzten und einem unabhängigen externen Experten statt, um gemeinsam über die nächste Dosis zu entscheiden.