Studio di fase I sull'antibondy monoclonale (GS) 5745, un inibitore Mab Matix metalloproteinasi 9 (MMP9), in combinazione con bevacizumab in pazienti con glioblastoma ricorrente (MARELLE01)

Nonostante la chirurgia e lo standard di cura di prima linea che consistono nella radioterapia con temozolomide concomitante e adiuvante, tutti i pazienti con glioblastoma (GB) sperimenteranno una recidiva. Al momento della recidiva, le opzioni terapeutiche includono la chirurgia o la reirradiazione in casi selezionati, mentre in altri casi il bevacizumab, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) ma non dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA), è l'opzione preferita in tutto il mondo. La resistenza primaria e acquisita al bevacizumab è stata esplorata senza risultati definitivi.

I biomarcatori in grado di predire la risposta agli agenti antiangiogenici e in particolare al bevacizumab sono un'esigenza medica insoddisfatta. Abbiamo dimostrato che un basso livello plasmatico basale di Matrix metallopeptidasi 9 (MMP9) o un alto livello plasmatico di Matrix metallopeptidasi 2 (MMP2) era associato a un alto tasso di risposta e a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) prolungate nella GB ricorrente pazienti trattati con bevacizumab ma non con chemioterapia citotossica. Abbiamo anche osservato che il livello plasmatico di MMP9 è diminuito durante il trattamento con bevacizumab e tende ad aumentare con la progressione. Infine, in un'analisi retrospettiva eseguita nello studio Avaglio (uno studio randomizzato di fase III che ha testato il bevacizumab rispetto al placebo in aggiunta allo standard di cura in pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi), un basso livello plasmatico di MMP9 al basale prediceva costantemente il guadagno di PFS e OS associato a bevacizumab.

Questi risultati sono coerenti con il ruolo di MMP9 nella vasculogenesi, poiché MMP9 contribuisce al reclutamento di precursori endoteliali e mieloidi circolanti, un processo di vascolarizzazione alternativo che è in parte indipendente dalla via del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).

L'anticorpo monoclonale (GS) 5745 è specificamente diretto contro MMP9. Prima nella fase umana I studio è stato completato. Lo sviluppo è in corso.

I nostri risultati supportano fortemente un ruolo per MMP9 nella resistenza primaria o acquisita al bevacizumab. Pertanto, ipotizziamo che l'anticorpo monoclonale GS5745 possa superare la resistenza al bevacizumab attraverso una specifica inibizione di MMP9. Mentre nel nostro laboratorio viene avviato un programma preclinico, lo studio di fase I proposto è il primo passo per analizzare la tolleranza, determinare la dose raccomandata della combinazione ed esplorare l'impatto di GS5745 sui livelli plasmatici di MMP9 e l'imaging multimodale in pazienti con glioblastoma ricorrente.

Obbiettivo:

Determinare il profilo di sicurezza e la tollerabilità di GS5745 somministrato in combinazione con una dose fissa di bevacizumab in pazienti con GB ricorrente in termini di tossicità dose-limitante.

Studio multicentrico, in aperto, di determinazione della dose di GS5745 in combinazione con bevacizumab somministrato a dose fissa; entrambi i farmaci saranno somministrati una volta ogni due settimane per una durata totale del trattamento di un massimo di 12 mesi.

Prima dell'inizio di ogni nuovo livello di dose, avrà luogo un incontro tra lo sponsor, il coordinatore, i ricercatori e un esperto esterno indipendente per decidere congiuntamente la dose successiva.