Studie fáze I monoklonální protilátky (GS) 5745, inhibitoru Mab Matix metaloproteinázy 9 (MMP9) v kombinaci s bevacizumabem u pacientů s recidivujícím glioblastomem (MARELLE01)

Navzdory chirurgickému zákroku a standardní péči první linie, která spočívá v radioterapii s konkomitantní a adjuvantní temozolomidem, dojde u všech pacientů s glioblastomem (GB) k relapsu. V době recidivy zahrnují terapeutické možnosti ve vybraných případech operaci nebo opětovné ozáření, zatímco v ostatních případech je celosvětově preferovanou možností bevacizumab, schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), ale nikoli Evropskou lékovou agenturou (EMA). Primární a získaná rezistence na bevacizumab byla zkoumána bez definitivního nálezu.

Biomarkery schopné předpovědět odpověď na antiangiogenní látky a zejména na bevacizumab jsou neuspokojenou lékařskou potřebou. Ukázali jsme, že nízké základní plazmatické hladiny matricové metalopeptidázy 9 (MMP9) nebo vysoké matricové metalopeptidázy 2 (MMP2) byly spojeny s vysokou mírou odpovědi a prodlouženým přežitím bez progrese (PFS) a celkovým přežitím (OS) u recidivujících GB pacientů léčených bevacizumabem, ale ne cytotoxickou chemoterapií. Také jsme pozorovali, že plazmatická hladina MMP9 se během léčby bevacizumabem snížila a má tendenci se zvyšovat při progresi. Konečně, v retrospektivní analýze provedené ve studii Avaglio (randomizovaná studie fáze III, která testovala bevacizumab oproti placebu vedle standardní péče u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem), nízká plazmatická hladina MMP9 na začátku předpovídala konzistentně PFS a nárůst OS spojené s bevacizumabem.

Tyto výsledky jsou v souladu s úlohou MMP9 ve vaskulogenezi, protože MMP9 přispívá k náboru cirkulujících endoteliálních a myeloidních prekurzorů, což je alternativní proces vaskularizace, který je částečně nezávislý na dráze vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF).

Monoklonální protilátka (GS) 5745 je specificky zaměřena proti MMP9. První studie v lidské fázi I byla dokončena. Vývoj pokračuje.

Naše výsledky silně podporují roli MMP9 v primární nebo získané rezistenci na bevacizumab. Proto předpokládáme, že monoklonální protilátka GS5745 může překonat rezistenci vůči bevacizumabu prostřednictvím specifické inhibice MMP9. Zatímco je v naší laboratoři zahájen preklinický program, navrhovaná studie fáze I je prvním krokem k analýze tolerance, stanovení doporučené dávky kombinace a zkoumání dopadu GS5745 na plazmatické hladiny MMP9 a multimodální zobrazování u pacientů s recidivujícím glioblastomem.

Objektivní:

Stanovte bezpečnostní profil a snášenlivost GS5745 podávaného v kombinaci s fixní dávkou bevacizumabu u pacientů s recidivující GB z hlediska toxicity omezující dávku.

Multicentrická, otevřená studie pro zjištění dávky GS5745 v kombinaci s bevacizumabem podávaným ve fixní dávce; oba léky budou podávány jednou za dva týdny po celkovou dobu léčby maximálně 12 měsíců.

Před zahájením každé nové úrovně dávky se uskuteční schůzka mezi zadavatelem, koordinátorem, zkoušejícími a nezávislým externím odborníkem, aby společně rozhodli o další dávce.