Fase I undersøgelse af monoklonal antibondi (GS) 5745, en Matix Metalloproteinase 9 (MMP9) Mab-hæmmer, i kombination med bevacizumab hos patienter med tilbagevendende glioblastom (MARELLE01)

På trods af operation og førstelinjebehandling, som består af strålebehandling med samtidig og adjuverende temozolomid, vil alle patienter med glioblastom (GB) opleve tilbagefald. På gentagelsestidspunktet omfatter de terapeutiske muligheder kirurgi eller genbestråling i udvalgte tilfælde, mens i andre tilfælde er bevacizumab, godkendt af Food and Drug Administration (FDA), men ikke European Medicines Agency (EMA), den foretrukne mulighed på verdensplan. Primær og erhvervet resistens over for bevacizumab er blevet undersøgt uden endelige fund.

Biomarkører, der kan forudsige respons på antiangiogene midler og især på bevacizumab, er et udækket medicinsk behov. Vi har vist, at en lav Matrix metallopeptidase 9 (MMP9) eller en høj Matrix metallopeptidase 2 (MMP2) baseline plasmaniveauer var forbundet med en høj responsrate og en forlænget progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) i tilbagevendende GB patienter behandlet med bevacizumab, men ikke med cytotoksisk kemoterapi. Vi observerede også, at MMP9-plasmaniveauet faldt under behandling med bevacizumab og har tendens til at stige ved progression. Endelig, i en retrospektiv analyse udført i Avaglio-studiet (et randomiseret fase III-studie, der testede bevacizumab versus placebo ud over standardbehandling hos patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom), forudsagde et lavt plasmaniveau af MMP9 ved baseline konsekvent PFS og OS-forøgelse forbundet med bevacizumab.

Disse resultater er i overensstemmelse med MMP9's rolle i vaskulogenese, da MMP9 bidrager til rekrutteringen af ​​cirkulerende endotel- og myeloidprækursorer, en alternativ vaskulariseringsproces, som delvist er uafhængig af den vaskulære endoteliale vækstfaktor (VEGF)-vej.

Monoklonalt antistof (GS) 5745 er specifikt rettet mod MMP9. Første i menneskelige fase I undersøgelse er afsluttet. Udviklingen er i gang.

Vores resultater understøtter stærkt en rolle for MMP9 i den primære eller erhvervede resistens over for bevacizumab. Derfor antager vi, at det monoklonale antistof GS5745 kan overvinde resistens over for bevacizumab gennem en specifik hæmning af MMP9. Mens et præklinisk program påbegyndes i vores laboratorium, er det foreslåede fase I-studie det første skridt til at analysere tolerancen, bestemme den anbefalede dosis af kombinationen og udforske virkningen af ​​GS5745 på MMP9-plasmaniveauer og multimodal billeddannelse hos patienter med tilbagevendende glioblastom.

Objektiv:

Bestem sikkerhedsprofilen og tolerabiliteten af ​​GS5745 givet i kombination med en fast dosis af bevacizumab til patienter med tilbagevendende GB med hensyn til dosisbegrænsende toksiciteter.

Multicenter, åbent, dosisfindende studie af GS5745 i kombination med bevacizumab indgivet i en fast dosis; begge lægemidler vil blive administreret en gang hver anden uge i en samlet behandlingsvarighed på maksimalt 12 måneder.

Inden påbegyndelse af hvert nyt dosisniveau vil et møde mellem sponsor, koordinator, efterforskere og en uafhængig ekstern ekspert finde sted for i fællesskab at beslutte den næste dosis.