Estudo de Fase I do Monoclonal Antibondy (GS) 5745, um Inibidor Matix Metalloproteinase 9 (MMP9) Mab, em Combinação com Bevacizumabe em Pacientes com Glioblastoma Recorrente (MARELLE01)

Apesar da cirurgia e do padrão de tratamento de primeira linha, que consiste em radioterapia com temozolomida concomitante e adjuvante, todos os pacientes com glioblastoma (GB) apresentarão recidiva. No momento da recorrência, as opções terapêuticas incluem cirurgia ou reirradiação em casos selecionados, enquanto em outros casos, o bevacizumabe, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), mas não pela European Medicines Agency (EMA), é a opção preferencial em todo o mundo. A resistência primária e adquirida ao bevacizumabe foi explorada sem achado definitivo.

Biomarcadores capazes de prever a resposta a agentes antiangiogênicos e particularmente ao bevacizumabe são uma necessidade médica não atendida. Mostramos que níveis plasmáticos basais baixos de metalopeptidase 9 de Matrix (MMP9) ou altos de metalopeptidase 2 de Matrix (MMP2) estavam associados a uma alta taxa de resposta e uma sobrevida livre de progressão (PFS) prolongada e sobrevida global (OS) em GB recorrente pacientes tratados com bevacizumabe, mas não com quimioterapia citotóxica. Também observamos que o nível plasmático de MMP9 diminuiu durante o tratamento com bevacizumabe e tendeu a aumentar na progressão. Finalmente, em uma análise retrospectiva realizada no estudo Avaglio (um estudo randomizado de fase III que testou bevacizumabe versus placebo, além do padrão de tratamento em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado), um baixo nível plasmático de MMP9 na linha de base previu consistentemente ganho de SLP e OS associado ao bevacizumabe.

Esses resultados são consistentes com o papel da MMP9 na vasculogênese, uma vez que a MMP9 contribui para o recrutamento de precursores endoteliais e mielóides circulantes, um processo alternativo de vascularização que é em parte independente da via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).

O anticorpo monoclonal (GS) 5745 é dirigido especificamente contra MMP9. O primeiro estudo da fase humana I foi concluído. O desenvolvimento está em andamento.

Nossos resultados suportam fortemente um papel para MMP9 na resistência primária ou adquirida ao bevacizumabe. Portanto, levantamos a hipótese de que o anticorpo monoclonal GS5745 pode superar a resistência ao bevacizumabe por meio de uma inibição específica de MMP9. Enquanto um programa pré-clínico é iniciado em nosso laboratório, o estudo de fase I proposto é o primeiro passo para analisar a tolerância, determinar a dose recomendada da combinação e explorar o impacto do GS5745 nos níveis plasmáticos de MMP9 e imagens multimodais em pacientes com glioblastoma recorrente.

Objetivo:

Determine o perfil de segurança e a tolerabilidade do GS5745 administrado em combinação com uma dose fixa de bevacizumabe em pacientes com GB recorrente em termos de toxicidades limitantes de dose.

Estudo multicêntrico, aberto, para determinação de dose de GS5745 em combinação com bevacizumabe administrado em dose fixa; ambas as drogas serão administradas uma vez a cada duas semanas por uma duração total de tratamento de no máximo 12 meses.

Antes do início de cada novo nível de dose, será realizada uma reunião entre o patrocinador, o coordenador, os investigadores e um especialista externo independente para decidir conjuntamente a próxima dose.