Badanie fazy I przeciwciała monoklonalnego (GS) 5745, inhibitora Mab Matix metaloproteinazy 9 (MMP9), w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym nawracającym (MARELLE01)

Pomimo operacji i standardu leczenia pierwszego rzutu, na który składa się radioterapia skojarzona i wspomagająca temozolomidem, u wszystkich chorych na glejaka wielopostaciowego (GB) dochodzi do nawrotu choroby. W przypadku nawrotu opcje terapeutyczne obejmują w wybranych przypadkach operację lub ponowne napromieniowanie, podczas gdy w innych przypadkach bewacyzumab, zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA), ale nie przez Europejską Agencję Leków (EMA), jest preferowaną opcją na całym świecie. Pierwotna i nabyta oporność na bewacyzumab została zbadana bez ostatecznych wyników.

Biomarkery zdolne do przewidywania odpowiedzi na czynniki antyangiogenne, a zwłaszcza na bewacizumab, stanowią niezaspokojoną potrzebę medyczną. Wykazaliśmy, że niski wyjściowy poziom metalopeptydazy Matrix 9 (MMP9) lub wysoki wyjściowy metalopeptydazy Matrix 2 (MMP2) w osoczu był związany z wysokim odsetkiem odpowiedzi i przedłużonym czasem przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitym przeżyciem (OS) w nawrotowym GB pacjentów leczonych bewacyzumabem, ale nie chemioterapią cytotoksyczną. Zaobserwowaliśmy również, że poziom MMP9 w osoczu zmniejszył się podczas leczenia bewacyzumabem i ma tendencję do wzrostu w miarę progresji. Wreszcie, w analizie retrospektywnej przeprowadzonej w badaniu Avaglio (randomizowane badanie III fazy, w którym porównywano bewacyzumab z placebo jako dodatek do standardowej opieki u pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem), niski poziom MMP9 w osoczu na początku badania konsekwentnie przewidywał wzrost PFS i OS związany z bewacyzumabem.

Wyniki te są zgodne z rolą MMP9 w waskulogenezie, ponieważ MMP9 przyczynia się do rekrutacji krążących prekursorów śródbłonka i szpiku, alternatywnego procesu unaczynienia, który jest częściowo niezależny od szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF).

Przeciwciało monoklonalne (GS) 5745 jest specyficznie skierowane przeciwko MMP9. Zakończono pierwsze badanie fazy I na ludziach. Rozwój trwa.

Nasze wyniki silnie potwierdzają rolę MMP9 w pierwotnej lub nabytej oporności na bewacyzumab. Dlatego stawiamy hipotezę, że przeciwciało monoklonalne GS5745 może przezwyciężyć oporność na bewacyzumab poprzez specyficzne hamowanie MMP9. Podczas gdy w naszym laboratorium rozpoczyna się program przedkliniczny, proponowane badanie I fazy jest pierwszym krokiem do analizy tolerancji, określenia zalecanej dawki kombinacji i zbadania wpływu GS5745 na poziomy MMP9 w osoczu i obrazowanie multimodalne u pacjentów z nawracającym glejakiem.

Cel:

Określić profil bezpieczeństwa i tolerancję GS5745 podawanego w skojarzeniu ze stałą dawką bewacyzumabu u pacjentów z nawracającym GB pod względem toksyczności ograniczającej dawkę.

Wieloośrodkowe, otwarte badanie mające na celu ustalenie dawki GS5745 w połączeniu z bewacyzumabem podawanym w ustalonej dawce; oba leki będą podawane raz na dwa tygodnie przez całkowity czas leczenia wynoszący maksymalnie 12 miesięcy.

Przed rozpoczęciem każdego nowego poziomu dawki odbędzie się spotkanie sponsora, koordynatora, badaczy i niezależnego eksperta zewnętrznego w celu wspólnej decyzji o kolejnej dawce.