Estudio de fase I del anticuerpo monoclonal (GS) 5745, un inhibidor de Mab de metaloproteinasa 9 (MMP9) de Matix, en combinación con bevacizumab en pacientes con glioblastoma recurrente (MARELLE01)

A pesar de la cirugía y el estándar de atención de primera línea que consiste en radioterapia con temozolomida concomitante y adyuvante, todos los pacientes con glioblastoma (GB) experimentarán una recaída. En el momento de la recurrencia, las opciones terapéuticas incluyen cirugía o reirradiación en casos seleccionados, mientras que en otros casos, bevacizumab, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) pero no por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), es la opción preferida a nivel mundial. La resistencia primaria y adquirida a bevacizumab se ha explorado sin resultados definitivos.

Los biomarcadores capaces de predecir la respuesta a los agentes antiangiogénicos y en particular a bevacizumab son una necesidad médica no cubierta. Hemos demostrado que niveles plasmáticos basales bajos de Matrix metalopeptidase 9 (MMP9) o Matrix metalopeptidase 2 (MMP2) se asociaron con una alta tasa de respuesta y una supervivencia libre de progresión (PFS) prolongada y supervivencia general (OS) en GB recurrente pacientes tratados con bevacizumab pero no con quimioterapia citotóxica. También observamos que el nivel plasmático de MMP9 disminuyó durante el tratamiento con bevacizumab y tiende a aumentar en la progresión. Finalmente, en un análisis retrospectivo realizado en el ensayo Avaglio (un ensayo aleatorizado de fase III que probó bevacizumab versus placebo además del tratamiento estándar en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado), un nivel plasmático bajo de MMP9 al inicio del estudio predijo consistentemente la SLP y la SG asociado a bevacizumab.

Estos resultados son consistentes con el papel de MMP9 en la vasculogénesis, ya que MMP9 contribuye al reclutamiento de precursores endoteliales y mieloides circulantes, un proceso de vascularización alternativo que es en parte independiente de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

El anticuerpo monoclonal (GS) 5745 está específicamente dirigido contra MMP9. Se ha completado el primer estudio de fase I en humanos. El desarrollo está en curso.

Nuestros resultados respaldan firmemente el papel de MMP9 en la resistencia primaria o adquirida a bevacizumab. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el anticuerpo monoclonal GS5745 puede superar la resistencia a bevacizumab a través de una inhibición específica de MMP9. Si bien se inicia un programa preclínico en nuestro laboratorio, el estudio de fase I propuesto es el primer paso para analizar la tolerancia, determinar la dosis recomendada de la combinación y explorar el impacto de GS5745 en los niveles plasmáticos de MMP9 y las imágenes multimodales en pacientes con glioblastoma recurrente.

Objetivo:

Determinar el perfil de seguridad y la tolerabilidad de GS5745 administrado en combinación con una dosis fija de bevacizumab en pacientes con GB recurrente en términos de toxicidades limitantes de dosis.

Estudio multicéntrico, abierto, de búsqueda de dosis de GS5745 en combinación con bevacizumab administrado a una dosis fija; ambos fármacos se administrarán una vez cada dos semanas durante una duración total del tratamiento de un máximo de 12 meses.

Antes del inicio de cada nuevo nivel de dosis, tendrá lugar una reunión entre el patrocinador, el coordinador, los investigadores y un experto externo independiente para decidir conjuntamente la siguiente dosis.