Étude de phase I sur l'anticorps monoclonal (GS) 5745, un inhibiteur de Mab Matix Metalloproteinase 9 (MMP9), en association avec le bevacizumab chez des patients atteints de glioblastome récurrent (MARELLE01)

Malgré la chirurgie et la norme de soins de première ligne qui consiste en une radiothérapie avec témozolomide concomitant et adjuvant, tous les patients atteints de glioblastome (GB) connaîtront une rechute. Au moment de la récidive, les options thérapeutiques comprennent la chirurgie ou la réirradiation dans certains cas, tandis que dans d'autres cas, le bevacizumab, approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) mais pas l'Agence européenne des médicaments (EMA), est l'option préférée dans le monde. La résistance primaire et acquise au bevacizumab a été explorée sans résultat définitif.

Les biomarqueurs capables de prédire la réponse aux agents anti-angiogéniques et notamment au bevacizumab constituent un besoin médical non satisfait. Nous avons montré qu'un faible taux plasmatique initial de Matrix metallopeptidase 9 (MMP9) ou un taux élevé de Matrix metallopeptidase 2 (MMP2) était associé à un taux de réponse élevé et à une survie sans progression (PFS) et à une survie globale (OS) prolongées dans les GB récurrents. patients traités par bevacizumab mais pas par chimiothérapie cytotoxique. Nous avons également observé que le taux plasmatique de MMP9 diminuait pendant le traitement par bevacizumab et avait tendance à augmenter à la progression. Enfin, dans une analyse rétrospective réalisée dans le cadre de l'essai Avaglio (un essai randomisé de phase III qui a testé le bevacizumab par rapport à un placebo en plus du traitement standard chez des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué), un faible taux plasmatique de MMP9 au départ a prédit de manière cohérente un gain de SSP et de SG associé au bevacizumab.

Ces résultats sont cohérents avec le rôle de MMP9 dans la vasculogenèse, puisque MMP9 contribue au recrutement de précurseurs endothéliaux et myéloïdes circulants, un processus de vascularisation alternatif qui est en partie indépendant de la voie du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF).

L'anticorps monoclonal (GS) 5745 est spécifiquement dirigé contre MMP9. La première étude de phase I chez l'homme a été achevée. Le développement est en cours.

Nos résultats soutiennent fortement un rôle de MMP9 dans la résistance primaire ou acquise au bevacizumab. Par conséquent, nous émettons l'hypothèse que l'anticorps monoclonal GS5745 peut surmonter la résistance au bevacizumab grâce à une inhibition spécifique de MMP9. Alors qu'un programme préclinique est initié dans notre laboratoire, l'étude de phase I proposée est la première étape pour analyser la tolérance, déterminer la dose recommandée de l'association et explorer l'impact du GS5745 sur les taux plasmatiques de MMP9 et l'imagerie multimodale chez les patients atteints de glioblastome récurrent.

Objectif:

Déterminer le profil d'innocuité et la tolérabilité du GS5745 administré en association avec une dose fixe de bevacizumab chez les patients atteints de GB récurrent en termes de toxicités limitant la dose.

Étude multicentrique, ouverte, de recherche de dose du GS5745 en association avec le bevacizumab administré à dose fixe ; les deux médicaments seront administrés une fois toutes les deux semaines pour une durée totale de traitement d'un maximum de 12 mois.

Avant l'initiation de chaque nouveau niveau de dose, une réunion entre le promoteur, le coordinateur, les investigateurs et un expert externe indépendant aura lieu pour décider conjointement de la prochaine dose.