骨転移を伴うステージ IV の NSC 肺癌 (DENIVOS) における二次治療としてのデノスマブとニボルマブの併用 (DENIVOS)
骨転移を伴うステージ IV の非小細胞肺がん (扁平上皮がんおよび非扁平上皮がん) 患者に対する二次治療として、デノスマブ (XGEVA®) とニボルマブ (OPDIVO®) の併用を評価する多施設共同第 II 相試験: DENIVOS STUDY
骨転移は、非小細胞肺がん (NSCLC) でよくみられます。 それらはほとんどの場合、疾患の進行中に発生します。 骨転移を有する患者の半数以上が、少なくとも 1 つの骨格関連イベント (SRE、すなわち病的骨折、髄質圧迫、鎮痛放射線療法、予防および/または鎮痛手術、および高カルシウム血症) を有すると考えられています。
専門家と医学会のガイドライン、特に 2014 年と 2016 年に欧州臨床腫瘍学会は、SRE を予防し、痛みを軽減し、生活の質を改善し、医療経済への影響を軽減するために、抗吸収剤 (ビスフォスフォネートまたはデノスマブ) を使用することを推奨しました。この主要な転移部位の。 デノスマブは、2011 年にフランスで、肺がん患者における SRE の発生を遅らせるための骨転移に対する抗吸収剤として販売承認を取得しました。
免疫療法、特にニボルマブ (抗プログラム死-1) のような免疫チェックポイント阻害剤は、最近、NSCLC に対する治療手段の不可欠な部分になっています。 ニボルマブは、第 II 相 CHECKMATE 063 試験の後、ドセタキセルに対する第 III 相 CHECKMATE 017 (扁平上皮細胞 NSCLC) および CHECKMATE 057 (非扁平上皮細胞 NSCLC) 試験に基づいて販売承認が与えられました。
デノスマブとニボルマブの組み合わせは、現在の診療で一般的に使用されていますが、前向きに評価されていません。 この試験の目的は、骨転移を伴う NSCLC のセカンドラインにおけるデノスマブとニボルマブの併用を評価することです。
調査の概要
詳細な説明
骨転移は非小細胞肺癌 (NSCLC) で一般的であり、シリーズにもよりますが、患者の 30 ～ 65% に影響を与えます。 それらは、疾患の進行中に最も頻繁に発生します (French Lung Cancer Group の試験では 59.7%)。 骨格関連事象 (SRE) (病的骨折、延髄圧迫、鎮痛放射線療法、予防および/または鎮痛手術、高カルシウム血症) の頻度は高いです。 骨転移を有する患者の半数以上が少なくとも 1 つの SRE を有すると考えられており、その割合は 55% から 62% の範囲です。
専門家と医学会のガイドライン、特に 2014 年と 2016 年に欧州臨床腫瘍学会は、SRE を予防し、痛みを軽減し、生活の質を改善し、医療経済への影響を軽減するために、抗吸収剤 (ビスフォスフォネートまたはデノスマブ) を使用することを推奨しました。この主要な転移部位の。
デノスマブはヒト化モノクローナル抗体です。 それはオステオプロテゲリン（OPG）の作用を模倣し、それによって核因子カッパBの受容体活性化因子（RANK）のそのリガンド（RANKL）への結合をブロックすることにより破骨細胞形成を阻害し、したがって腫瘍細胞と骨の間の悪循環を遮断します。 RANK は破骨細胞に発現する膜貫通タンパク質であり、そのリガンドである RANKL は可溶性であり、骨芽細胞によって分泌されます。 デノスマブは、2011 年にフランスで、肺がん患者における SRE の発生を遅らせるための骨転移に対する抗吸収剤として販売承認を取得しました。 デノスマブとゾレドロン酸の比較を評価する 3 つの第 III 相試験の結果が発表されました。 肺がんは、固形腫瘍（乳がんと前立腺以外）と多発性骨髄腫を調べる試験に含まれており、人口の40％を占めていました。 非劣性分析では、主要な目的は、デノスマブが最初の SRE までの時間を約 4 か月延長することで達成されました (20.6 対 16.3 か月、ハザード比 0.84 [95% 信頼区間 0.71-0.98] p=0.0007)。 肺がんサブグループでは、この差は有意に達しませんでした (ハザード比 0.85 [95% 信頼区間 0.65-1.12])。 対照的に、そのサブグループの探索的解析では、デノスマブ群とゾレドロン酸群の全生存期間が 1.2 か月延長されたことが示されました (8.9 か月対 7.7 か月、ハザード比 0.8 [95% 信頼区間 0.67-0.95] p=0.01)。
免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害剤 (ICPI) は、ニボルマブ (抗プログラム死-1 (PD-1)) のように、最近、NSCLC に対する治療手段の不可欠な部分になっています。 ニボルマブは、第 II 相 CHECKMATE 063 試験の後、ドセタキセルに対する第 III 相 CHECKMATE 017 (扁平上皮細胞 NSCLC) および CHECKMATE 057 (非扁平上皮細胞 NSCLC) 試験に基づいて販売承認が与えられました。 免疫療法に対する反応を予測するバイオマーカーの探索は、早期がんの過進行のリスクを負う患者を暴露しないようにするために、ますます重要になっています。 腫瘍細胞 (間質への浸潤±) 上の PD-1 リガンド (PD-L1) の免疫組織化学的標識は、最も研究され、信頼できるバイオマーカーです。 PD-L1の上昇はより良い反応と相関しているため、免疫療法の試験ではその状態を知ることが不可欠になっています. ニボルマブの二次治療の処方は、PD-L1 ステータスによる条件付けはされていません。これらの試験では、PD-L1 ステータスによる層別化が予測されていなかったからです。 しかし、非扁平上皮 NSCLC に対する CHECKMATE 057 試験での PD-L1 の事後解析では、陽性の閾値が 1%、5%、10% のいずれであっても、PD-L1 陽性腫瘍の患者の全生存期間が延長されることが示されました。 したがって、PD-L1 の状態を知ることは、免疫療法試験の結果を解釈するために必要です。
RANK-RANKL システムは、前臨床の骨免疫学モデルで研究されました。 これは、特定の細胞、特に樹状細胞やリンパ球などの抗原提示細胞によって発現され、免疫療法によって求められる適応免疫機能に不可欠です。 これは、腫瘍壊死因子受容体 (TNF-R) ファミリーの一部であり、樹状細胞とリンパ球の間の相互作用に関与しています。 制御性 T 細胞 (Treg) の発生と機能における RANK-RANKL の役割は、ほとんど解明されていません。 前臨床モデルで得られたRANK-RANKLシステムと適応免疫の相互作用に関する情報は、一致せず、まれです。 デノスマブとイピリムマブ（抗細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 タイプの ICPI）で治療されたメラノーマ骨転移患者の症例報告では、有害な相互作用の徴候を示すことなく、有望な発癌結果が得られました。
この試験の目的は、骨転移を伴う NSCLC のセカンドラインにおけるデノスマブとニボルマブの併用を評価することです。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Aix-en-Provence、フランス、13616
- CH du Pays D'Aix
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Angers、フランス、49033
- CHU Angers
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Beauvais、フランス、60021
- Centre Hospitalier de Beauvais
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Bourg-en-Bresse、フランス、01012
- Centre hospitalier Fleyriat
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Brest、フランス、29609
- CHU Morvan - Institut de Cancérologie et d'Hématologie
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Créteil、フランス、94010
- CH Intercommunal
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Elbeuf、フランス、76503
- Ch Intercommunal Elbeuf Louvier Val de Reuil
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Gap、フランス、05000
- CH Intercommunal des Alpes du Sud
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Libourne、フランス、33505
- Hôpital Robert Boulin
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Limoges、フランス、87042
- CHU Dupuytren
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Marne-La-Vallée、フランス、77600
- CH Marne La Vallée
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Marseille、フランス、13003
- Hopital Europeen
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Marseille、フランス、13915
- Hopital Nord APHM
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Meaux、フランス、77108
- CH Meaux
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Perpignan、フランス、66000
- Centre Catalan d'Oncologie
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Pringy、フランス、74374
- Ch Annecy-Genevois
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Rennes、フランス、35033
- CHU Hôpital Pontchailloux
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Rouen、フランス、76031
- CHU Rouen
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Saint-Denis、フランス、97411
- CHU La Réunion - Site de Bellepierre
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Saint-Pierre、フランス、97410
- Groupe Hospitalier Sud Réunion - CHU de la Réunion
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Saint-Priest-en-Jarez、フランス、42271
- Institut de Cancérologie de la Loire
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Strasbourg、フランス、67000
- CLCC Paul Strauss
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Tarbes、フランス、65013
- Centre Hospitalier de Bigorre
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Toulon、フランス、83041
- Hôpital d'Instruction des Armées Saint-Anne
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Toulon、フランス、83056
- CHITS Toulon Sainte-Musse
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Versailles、フランス、78157
- Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles
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Villefranche-sur-Saône、フランス、69655
- CH Villefranche sur Saone
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -細胞学的または組織学的に証明されたステージIVのNSCLC
- 第一選択のプラチン塩ベースの化学療法を受け、第二選択のニボルマブが投与される患者;
- -X線、CTスキャン、MRI、PET-CTスキャン、またはテクネチウム骨シンチグラフィーによって確認された、症候性の有無にかかわらず、骨転移のある患者
- -RECIST基準1.1によると、非照射部位に少なくとも1つの測定可能な標的病変が存在する
- 非扁平上皮細胞NSCLCの場合、既知の活性化上皮成長因子受容体変異、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）または活性酸素種（ROS）-1転座、またはB-Raf癌原遺伝子、セリン/スレオニンキナーゼ（BRAF V600）のない患者突然変異
- PD-L1 の状態は既知であり、腫瘍細胞のパーセンテージとして表されます。診断時に評価されるか、より最近の PD-L1 発現状態が利用可能です。
- 東部共同腫瘍学グループの業績状況 0/1
- 推定余命は12週間以上
- 適切に治療された子宮頸部の上皮内癌または皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除いて、過去5年間に以前の悪性腫瘍はありません。
組み入れ前7日未満の検査室分析によって決定された適切な臓器機能:
- 正常な肝機能: ビリルビン < 1.5x 正常 (N)、アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
- 腎機能（クレアチニンの腎クリアランスが少なくとも45mL/分以上）
- 血液学的機能：好中球の絶対数≧1.5×109/Lおよび/または血小板≧100×109/L、ヘモグロビン≧8g/dL
- 妊娠可能年齢の女性は、治療中および治療終了後 6 か月まで、効果的な避妊法および機械的避妊法を使用する必要があります。
- 男性は、治療期間中および治療後最大6か月まで効果的な避妊を使用する必要があります
- -無症候性脳転移（治療済みまたは未治療）または症候性脳転移を有するが、登録時に適切に治療および制御されている患者（コルチコ療法なしまたはコルチコセラピー≤10mg /日）を含めることができます。 癌性髄膜炎は、臨床的安定性に関係なく除外されます
- -被験者は、規制および制度のガイドラインに従って、承認された書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入している必要があります。 これは、通常の被験者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります
- フランスの国民健康保険プログラムに加入している、または恩恵を受けている患者
除外基準:
- -以前に免疫療法で治療された患者
- 症候性脳転移を有する患者で、治療および管理されていない
ニボルマブ使用の禁忌：
- 以前の自己免疫疾患は、過去に全身治療を必要とした疾患として定義されます（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされません。
- びまん性間質性肺炎の既往
- 全身免疫抑制療法;プレドニゾン 10 mg/日または同等量を超える用量のステロイド薬として定義されます。 ミスマッチ修復欠損の高悪性度神経膠腫患者の場合、プレドニゾン 20mg/日または同等以上の用量のステロイド薬の併用
デノスマブ使用の禁忌：
- 口腔外科などの専門的な管理が必要な歯の状態が悪い
- 顎骨壊死/骨髄炎の以前または現在の徴候
- -研究中またはまだ治癒していない侵襲的な歯科介入スケジュール
- -研究中に投与される製品のいずれかに既知の感受性がある患者
- ビスフォスフォネートの併用投与
- 低カルシウム血症または重度の未矯正高カルシウム血症
- インフォームドコンセントを妨げる医学的または心理的状態
- 妊娠中または授乳中の女性
- PD-L1 ステータスの結果は利用できません
- 別の臨床研究試験への患者の同時参加
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：デノスマブ・ニボルマブ併用
両方の薬剤は、進行または許容できない毒性が生じるまで、最大 2 年間継続します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PD-L1発現率に応じた全奏効率（ORR）（1%に設定された閾値）
時間枠：24ヶ月で
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ORR (完全および部分的応答) は、正確な方法で計算された、数、パーセンテージ、および 95% 信頼区間として表されます。 RECIST基準1.1を使用した、PD-L1発現率によるORRの評価は、各センターの研究者によって行われます。 その後、フランス肺癌グループの調査員団が年 3 回会議を開き、2 回目の読み取りによってそれを検証します。 |
24ヶ月で
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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疾病制御率 (DCR)
時間枠：24ヶ月まで
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DCR (完全奏効および部分奏効 + RECIST 基準 1.1 を使用した疾患の安定化) は、母集団全体について正確な方法で計算された数、パーセンテージ、および 95% 信頼区間として表され、次に PD-L1 発現に従ってサブグループによって表されます。レート、および組織型 (腺癌対扁平上皮細胞)。
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24ヶ月まで
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全生存
時間枠：24か月以上
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24 ヶ月以上の全生存率は、カプラン-マイヤー法を使用して説明されます。
ログランク検定を使用して、PD-L1 発現率、次に組織型 (腺癌対扁平上皮細胞) に従ってサブグループを分析します。
全集団における生存中央値、およびPD-L1発現率によると、組織型（腺癌対扁平上皮細胞）が計算されます。
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24か月以上
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無増悪生存
時間枠：24か月以上
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24 か月以上の無増悪生存期間は、カプラン-マイヤー法で説明されます。
ログランク検定を使用して、PD-L1 発現率、次に組織型 (腺癌対扁平上皮細胞) に従ってサブグループを分析します。
無増悪生存期間の中央値は、集団全体で PD-L1 発現率に応じて、組織型 (腺癌対扁平上皮細胞) が計算されます。
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24か月以上
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母集団全体の全回答率
時間枠：24ヶ月で
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母集団全体の 24 か月の全奏効率 (RECIST 基準 1.1 を使用した完全奏効および部分奏効) は、組織型 (腺癌対扁平上皮細胞) に応じて、数、パーセンテージ、および 95% 信頼区間として表され、正確な方法。
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24ヶ月で
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組織型別の全奏効率（腺癌対扁平上皮細胞）
時間枠：24ヶ月で
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母集団全体の 24 か月の全奏効率 (RECIST 基準 1.1 を使用した完全奏効および部分奏効) は、組織型 (腺癌対扁平上皮細胞) に応じて、数、パーセンテージ、および 95% 信頼区間として表され、正確な方法。
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24ヶ月で
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数か月で最初の骨格関連イベントまでの時間
時間枠：24か月以上
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骨格関連の事象が発生するまでの時間は、24 か月の追跡調査で Kaplan-Meier 法を使用して推定されます。 骨格関連事象は、病的骨折、延髄圧迫、鎮痛放射線療法、予防および/または鎮痛手術、および高カルシウム血症として定義されます。 |
24か月以上
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有害事象、重篤な有害事象、死亡および生物学的異常の発生率
時間枠：24ヶ月まで
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NCI CTCAE V4.0 用語に従って採点
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24ヶ月まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Chantal Decroisette, MD、CH Annecy Genevois
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- P_2017_007
- 2018-001105-85 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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