Denosumab 和 Nivolumab 组合作为 IV 期 NSC 肺癌骨转移的 2d 线治疗 (DENIVOS) (DENIVOS)

骨转移在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中很常见，影响 30-65% 的患者，具体取决于系列。 它们最常发生在疾病进展期间（在法国肺癌组试验中为 59.7%）。 骨骼相关事件 (SRE)（病理性骨折、髓质压迫、镇痛放疗、预防性和/或镇痛手术以及高钙血症）的发生率很高。 据认为，超过一半的骨转移患者至少有 1 次 SRE，发生率从 55% 到 62% 不等。

专家和医学会指南，特别是欧洲肿瘤内科学会在 2014 年和 2016 年建议使用抗再吸收剂（双膦酸盐或狄诺塞麦）来预防 SRE、减轻疼痛和改善生活质量，并降低医疗经济影响这个主要的转移部位。

狄诺塞麦是一种人源化单克隆抗体。 它模仿骨保护素（OPG）的作用，通过阻断核因子-kappaB受体激活剂（RANK）与其配体（RANKL）的结合，从而抑制破骨细胞生成，从而打断肿瘤细胞与骨之间的恶性循环。 RANK是表达于破骨细胞上的跨膜蛋白，其配体RANKL可溶并由成骨细胞分泌。 Denosumab 于 2011 年在法国获得上市许可，作为骨转移的抗再吸收剂，可延缓肺癌患者 SRE 的发生。 评估狄诺塞麦与唑来膦酸的 3 项 III 期研究的结果已经发表。 肺癌包括在检查实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）和多发性骨髓瘤的试验中，占人口的 40%。 在一项非劣效性分析中，狄诺塞麦达到了主要目标，将第一次 SRE 的时间延长了大约 4 个月（20.6 个月对 16.3 个月，风险比 0.84 [95% 置信区间 0.71-0.98] p=0.0007）。 在肺癌亚组中，这种差异没有达到显着性（风险比 0.85 [95% 置信区间 0.65-1.12]）。 相比之下，对该亚组的探索性分析显示，狄诺塞麦组的总生存期比唑来膦酸组延长 1.2 个月（8.9 个月对 7.7 个月，风险比 0.8 [95% 置信区间 0.67-0.95] p=0.01）。

免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂 (ICPI)，如纳武单抗（抗程序性死亡 1 (PD-1)），最近已成为针对 NSCLC 的治疗武器库中不可或缺的一部分。 在 II 期 CHECKMATE 063 试验之后，基于 III 期 CHECKMATE 017（鳞状细胞 NSCLC）和 CHECKMATE 057（非鳞状细胞 NSCLC）试验对比多西紫杉醇，Nivolumab 获得了上市许可。 寻找可预测对免疫疗法反应的生物标志物变得越来越重要，以免暴露有早期癌症过度进展风险的患者。 PD-1 配体 (PD-L1) 在肿瘤细胞上的免疫组织化学标记（± 浸润基质）是研究最多且最可靠的生物标志物。 了解其状态在免疫治疗试验中变得不可或缺，因为升高的 PD-L1 与更好的反应相关。 开具二线纳武单抗的处方不受 PD-L1 状态的限制，因为这些试验没有预见到根据该标准的状态进行分层。 然而，在针对非鳞状细胞 NSCLC 的 CHECKMATE 057 试验中对 PD-L1 的事后分析显示，PD-L1 阳性肿瘤患者的总生存期延长，无论阳性阈值是 1%、5% 还是 10%。 因此，了解 PD-L1 状态对于解释免疫治疗试验的结果是必要的。

在临床前骨免疫学模型中研究了 RANK-RANKL 系统。 它由某些细胞表达，特别是抗原呈递细胞，如树突细胞或淋巴细胞，这些细胞对免疫疗法所引起的适应性免疫功能至关重要。 它是肿瘤坏死因子受体 (TNF-R) 家族的一部分，与树突状细胞和淋巴细胞之间的相互作用有关。 RANK-RANKL 在调节性 T 细胞 (Tregs) 的发育和功能中的作用仍未得到充分阐明。 关于 RANK-RANKL 系统与临床前模型获得的适应性免疫相互作用的信息不一致且很少见。 一例黑色素瘤骨转移患者接受狄诺塞麦和易普利姆玛（抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 型的 ICPI）治疗的病例报告获得了有希望的癌症结果，没有任何有害相互作用的迹象。

该试验的目的是评估地诺单抗和纳武单抗联合用于二线 NSCLC 骨转移患者的疗效。