Kombinacja denosumabu i niwolumabu jako terapia drugiego rzutu w IV stadium NSC raka płuca z przerzutami do kości (DENIVOS) (DENIVOS)
Wieloośrodkowe badanie fazy II oceniające denosumab (XGEVA®) w skojarzeniu z niwolumabem (OPDIVO®) jako terapię drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (płaskonabłonkowego i niepłaskonabłonkowego) w stadium IV z przerzutami do kości: BADANIE DENIVOS
Przerzuty do kości są powszechne w niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC). Najczęściej występują w trakcie progresji choroby. Uważa się, że u ponad połowy pacjentów z przerzutami do kości wystąpi co najmniej 1 zdarzenie związane z układem kostnym (SRE, tj. złamania patologiczne, kompresja rdzenia, radioterapia przeciwbólowa, operacja zapobiegawcza i/lub przeciwbólowa oraz hiperkalcemia).
Wytyczne towarzystw eksperckich i medycznych, w szczególności European Society for Medical Oncology w 2014 r., a następnie w 2016 r., zalecały stosowanie leków antyresorpcyjnych (bisfosfonianów lub denosumabu) w celu zapobiegania SRE, złagodzenia bólu i poprawy jakości życia oraz zmniejszenia wpływu medyczno-ekonomicznego tego głównego miejsca przerzutów. Denosumab został dopuszczony do obrotu we Francji w 2011 r. jako środek antyresorpcyjny w przypadku przerzutów do kości w celu opóźnienia wystąpienia SRE u pacjentów z rakiem płuc.
Immunoterapia, zwłaszcza inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, takie jak niwolumab (anty-programowana śmierć-1), stała się ostatnio integralną częścią arsenału terapeutycznego przeciwko NSCLC. Niwolumabowi przyznano pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie badań fazy III CHECKMATE 017 (NDRP z komórek płaskonabłonkowych) i CHECKMATE 057 (NDRP z komórek innych niż płaskonabłonkowe) w porównaniu z docetakselem, po badaniu fazy II CHECKMATE 063.
Połączenie denosumab-niwolumab jest powszechnie stosowane w obecnej praktyce, ale nie zostało ocenione prospektywnie. Celem tego badania jest ocena kombinacji denosumabu i niwolumabu w drugiej linii NSCLC z przerzutami do kości.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Przerzuty do kości są częstym zjawiskiem w niedrobnokomórkowym raku płuca (NDRP), dotykając w zależności od serii 30-65% chorych. Najczęściej występują w trakcie progresji choroby (59,7% w badaniu French Lung Cancer Group). Częstość zdarzeń związanych ze szkieletem (SRE) (złamania patologiczne, kompresja rdzenia, radioterapia przeciwbólowa, zapobiegawcza i/lub operacja przeciwbólowa oraz hiperkalcemia) jest wysoka. Uważa się, że ponad połowa pacjentów z przerzutami do kości będzie miała co najmniej 1 SRE, z częstością wahającą się od 55% do 62%.
Wytyczne towarzystw eksperckich i medycznych, w szczególności European Society for Medical Oncology w 2014 r., a następnie w 2016 r., zalecały stosowanie leków antyresorpcyjnych (bisfosfonianów lub denosumabu) w celu zapobiegania SRE, złagodzenia bólu i poprawy jakości życia oraz zmniejszenia wpływu medyczno-ekonomicznego tego głównego miejsca przerzutów.
Denosumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym. Naśladuje działanie osteoprotegeryny (OPG), hamując w ten sposób osteoklastogenezę poprzez blokowanie wiązania aktywatora receptora jądrowego czynnika kappaB (RANK) z jego ligandem (RANKL), a tym samym przerywa błędne koło między komórkami nowotworowymi a kością. RANK jest białkiem transbłonowym ulegającym ekspresji na osteoklastach, a jego ligand RANKL jest rozpuszczalny i wydzielany przez osteoblasty. Denosumab został dopuszczony do obrotu we Francji w 2011 r. jako środek antyresorpcyjny w przypadku przerzutów do kości w celu opóźnienia wystąpienia SRE u pacjentów z rakiem płuc. Opublikowano wyniki 3 badań III fazy oceniających miejsce denosumabu w porównaniu z kwasem zoledronowym. Raki płuc zostały włączone do badania oceniającego guzy lite (inne niż sutek i prostata) oraz szpiczak mnogi i stanowiły 40% populacji. W analizie non-inferiority główny cel został osiągnięty przy zastosowaniu denosumabu wydłużającego o około 4 miesiące czas do pierwszego SRE (20,6 vs 16,3 miesiąca, współczynnik ryzyka 0,84 [95% przedział ufności 0,71-0,98] p=0,0007). W podgrupie z rakiem płuc różnica ta nie osiągnęła istotności (współczynnik ryzyka 0,85 [95% przedział ufności 0,65-1,12]). Natomiast analiza eksploracyjna tej podgrupy wykazała wydłużenie całkowitego czasu przeżycia o 1,2 miesiąca w grupie otrzymującej denosumab w porównaniu z kwasem zoledronowym (8,9 w porównaniu z 7,7 miesiąca, współczynnik ryzyka 0,8 [95% przedział ufności 0,67-0,95] p=0,01).
Immunoterapia, zwłaszcza inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (ICPI), takie jak niwolumab (przeciw programowanej śmierci-1 (PD-1)), stała się ostatnio integralną częścią arsenału terapeutycznego przeciwko NSCLC. Niwolumabowi przyznano pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie badań fazy III CHECKMATE 017 (NDRP z komórek płaskonabłonkowych) i CHECKMATE 057 (NDRP z komórek innych niż płaskonabłonkowe) w porównaniu z docetakselem, po badaniu fazy II CHECKMATE 063. Poszukiwanie biomarkera predykcyjnego odpowiedzi na immunoterapię staje się coraz ważniejsze, aby nie narażać pacjentów na ryzyko wczesnej hiperprogresji nowotworu. Immunohistochemiczne znakowanie ligandu PD-1 (PD-L1) na komórkach nowotworowych (± naciekające zrąb) jest najlepiej zbadanym i wiarygodnym biomarkerem. Znajomość jego statusu stała się niezbędna w badaniach nad immunoterapią, ponieważ podwyższony poziom PD-L1 został skorelowany z lepszą odpowiedzią. Przepisanie niwolumabu drugiej linii nie jest uwarunkowane statusem PD-L1, ponieważ w badaniach tych nie przewidziano stratyfikacji według statusu tego kryterium. Jednak analiza post-hoc PD-L1 w badaniu CHECKMATE 057 na NSCLC z komórek innych niż płaskonabłonkowe wykazała wydłużenie całkowitego przeżycia pacjentów z guzami PD-L1-dodatnimi, niezależnie od tego, czy próg dodatniości wynosił 1%, 5% czy 10%. Znajomość statusu PD-L1 jest zatem niezbędna do interpretacji wyników badań immunoterapeutycznych.
System RANK-RANKL badano w przedklinicznych modelach osteoimmunologicznych. Jest eksprymowana przez pewne komórki, zwłaszcza komórki prezentujące antygen, takie jak komórki dendrytyczne lub limfocyty, niezbędne dla funkcji odporności nabytej wymaganej przez immunoterapię. Jest częścią rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworów (TNF-R) i bierze udział w interakcjach między komórkami dendrytycznymi a limfocytami. Rola RANK-RANKL w rozwoju i funkcji regulatorowych limfocytów T (Treg) pozostaje słabo wyjaśniona. Informacje na temat interakcji systemu RANK-RANKL i odporności nabytej uzyskane za pomocą modeli przedklinicznych są niespójne i rzadkie. Opis przypadku chorego z przerzutami czerniaka do kości leczonego denosumabem i ipilimumabem (ICPI antycytotoksycznego antygenu limfocytów T typu 4) uzyskał obiecujący wynik rakotwórczy, bez oznak szkodliwej interakcji.
Celem tego badania jest ocena kombinacji denosumabu i niwolumabu w drugiej linii NSCLC z przerzutami do kości.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Aix-en-Provence, Francja, 13616
- CH du Pays D'Aix
-
Angers, Francja, 49033
- CHU Angers
-
Beauvais, Francja, 60021
- Centre Hospitalier de Beauvais
-
Bourg-en-Bresse, Francja, 01012
- Centre hospitalier Fleyriat
-
Brest, Francja, 29609
- CHU Morvan - Institut de Cancérologie et d'Hématologie
-
Créteil, Francja, 94010
- CH Intercommunal
-
Elbeuf, Francja, 76503
- Ch Intercommunal Elbeuf Louvier Val de Reuil
-
Gap, Francja, 05000
- CH Intercommunal des Alpes du Sud
-
Libourne, Francja, 33505
- Hôpital Robert Boulin
-
Limoges, Francja, 87042
- CHU Dupuytren
-
Marne-La-Vallée, Francja, 77600
- CH Marne La Vallée
-
Marseille, Francja, 13003
- Hopital Europeen
-
Marseille, Francja, 13915
- Hopital Nord APHM
-
Meaux, Francja, 77108
- CH Meaux
-
Perpignan, Francja, 66000
- Centre Catalan d'Oncologie
-
Pringy, Francja, 74374
- Ch Annecy-Genevois
-
Rennes, Francja, 35033
- CHU Hôpital Pontchailloux
-
Rouen, Francja, 76031
- CHU Rouen
-
Saint-Denis, Francja, 97411
- CHU La Réunion - Site de Bellepierre
-
Saint-Pierre, Francja, 97410
- Groupe Hospitalier Sud Réunion - CHU de la Réunion
-
Saint-Priest-en-Jarez, Francja, 42271
- Institut de Cancérologie de la Loire
-
Strasbourg, Francja, 67000
- CLCC Paul Strauss
-
Tarbes, Francja, 65013
- Centre Hospitalier de Bigorre
-
Toulon, Francja, 83041
- Hôpital d'Instruction des Armées Saint-Anne
-
Toulon, Francja, 83056
- CHITS Toulon Sainte-Musse
-
Versailles, Francja, 78157
- Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles
-
Villefranche-sur-Saône, Francja, 69655
- CH Villefranche sur Saone
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- NSCLC stopnia IV potwierdzony cytologicznie lub histologicznie
- Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię pierwszego rzutu opartą na soli platyny i otrzymają niwolumab drugiego rzutu;
- Pacjenci z przerzutami do kości, objawowymi lub nie, potwierdzonymi badaniem rentgenowskim, tomografią komputerową, rezonansem magnetycznym, badaniem PET-CT lub scyntygrafią kości technetem
- Obecność co najmniej 1 mierzalnej zmiany docelowej, zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, w miejscu nienapromieniowanym
- W przypadku NSCLC niepłaskonabłonkowego, pacjenci bez znanej mutacji receptora aktywującego naskórkowy czynnik wzrostu, kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) lub translokacji reaktywnych form tlenu (ROS)-1 lub protoonkogenu B-Raf, kinazy serynowo/treoninowej (BRAF V600) mutacja
- status PD-L1 znany i wyrażony jako odsetek komórek nowotworowych; oceniane w momencie rozpoznania lub nowszy dostępny status ekspresji PD-L1.
- Stan wydajności grupy Eastern Cooperative Oncology 0/1
- Szacunkowa długość życia ≥12 tygodni
- Brak wcześniejszego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonych raków in situ szyjki macicy lub raków podstawnokomórkowych lub płaskonabłonkowych skóry;
Odpowiednia czynność narządów określona na podstawie analiz laboratoryjnych wykonanych mniej niż 7 dni przed włączeniem:
- Prawidłowa czynność wątroby: bilirubina < 1,5 × normalna (N), aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa
- Czynność nerek (klirens nerkowy kreatyniny co najmniej ≥45 ml/min)
- Czynność hematologiczna: bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5×109/L i/lub płytek krwi ≥100×109/L, hemoglobina ≥8 g/dL
- Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i mechaniczną antykoncepcję w trakcie i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia;
- Mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu
- Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu (leczeni lub nie) LUB z objawowymi przerzutami do mózgu, ale odpowiednio leczeni i kontrolowani w momencie włączenia do badania (bez kortykoterapii lub z kortykoterapią ≤ 10 mg/dobę), mogą zostać włączeni do badania. Rakowate zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
- Uczestnicy muszą mieć podpisany i opatrzony datą zatwierdzony pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem
- Pacjent zrzeszony lub korzystający z francuskiego krajowego programu ubezpieczenia zdrowotnego
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci wcześniej leczeni immunoterapią
- Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu nieleczeni i niekontrolowani
Przeciwwskazania do stosowania niwolumabu:
- Choroby autoimmunologiczne w przeszłości należy zdefiniować jako chorobę wymagającą w przeszłości leczenia ogólnoustrojowego (tj. za pomocą środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
- Wcześniejsza rozlana śródmiąższowa pneumopatia
- Ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna; zdefiniować jako lek steroidowy w dawce większej niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej. U pacjentów z glejakami o wysokim stopniu złośliwości niezdolnymi do naprawy niedopasowania równoczesne podawanie leków steroidowych w dawce większej niż 20 mg prednizonu na dobę lub równoważnej
Przeciwwskazania do stosowania denosumabu:
- Zły stan uzębienia wymagający natychmiastowego leczenia specjalistycznego, takiego jak chirurgia jamy ustnej
- Wcześniejsze lub obecne objawy martwicy kości szczęki/zapalenia kości i szpiku
- Harmonogram inwazyjnych interwencji stomatologicznych w trakcie badania lub jeszcze nie wyleczony
- Pacjent ze znaną wrażliwością na którykolwiek z produktów, który ma być podawany podczas badania
- Jednoczesne podawanie bisfosfonianów
- Hipokalcemia lub ciężka nieskorygowana hiperkalcemia
- Stan medyczny lub psychologiczny uniemożliwiający świadomą zgodę
- Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
- Wyniki statusu PD-L1 są niedostępne
- Jednoczesny udział pacjenta w innym badaniu klinicznym
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Połączenie denosumabu i niwolumabu
Kontynuację stosowania obu leków do czasu wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności i maksymalnie przez dwa lata
|
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) zgodnie z odsetkiem ekspresji PD-L1 (wartość progowa ustalona na 1%)
Ramy czasowe: W wieku 24 miesięcy
|
ORR (całkowite i częściowe odpowiedzi) zostaną wyrażone jako liczby, procenty i 95% przedział ufności, obliczone metodą dokładną. Ocena ORR, zgodnie ze wskaźnikiem ekspresji PD-L1, przy użyciu kryteriów RECIST 1.1, zostanie przeprowadzona przez badacza w każdym ośrodku. Panel badaczy Francuskiej Grupy ds. Raka Płuc, spotykający się 3 razy w roku, zatwierdzi go następnie w drugim czytaniu. |
W wieku 24 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wskaźnik kontroli choroby (DCR)
Ramy czasowe: do 24 miesięcy
|
DCR (całkowite i częściowe odpowiedzi + stabilizacja choroby przy użyciu kryteriów RECIST 1.1) zostanie wyrażony jako liczba, procent i 95% przedział ufności, obliczony dokładną metodą, dla całej populacji, a następnie dla podgrup zgodnie z ekspresją PD-L1 częstość występowania i typ histologiczny (gruczolakorak w porównaniu z płaskonabłonkowym).
|
do 24 miesięcy
|
|
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: powyżej 24 miesięcy
|
Całkowite przeżycie powyżej 24 miesięcy zostanie opisane za pomocą metody Kaplana-Meiera.
Testy log-rank zostaną wykorzystane do analizy podgrup zgodnie z szybkością ekspresji PD-L1, a następnie typem histologicznym (gruczolakorak w porównaniu z komórkami płaskonabłonkowymi).
Następnie obliczone zostaną mediany przeżycia w całej populacji i zgodnie z szybkością ekspresji PD-L1, typ histologiczny (gruczolakorak w porównaniu z komórkami płaskonabłonkowymi).
|
powyżej 24 miesięcy
|
|
Przeżycie bez progresji
Ramy czasowe: powyżej 24 miesięcy
|
Przeżycie wolne od progresji powyżej 24 miesięcy zostanie opisane metodą Kaplana-Meiera.
Testy log-rank zostaną wykorzystane do analizy podgrup zgodnie z szybkością ekspresji PD-L1, a następnie typem histologicznym (gruczolakorak w porównaniu z komórkami płaskonabłonkowymi).
Mediany przeżycia wolnego od progresji, w całej populacji i zgodnie ze wskaźnikiem ekspresji PD-L1, następnie zostanie obliczony typ histologiczny (gruczolakorak w porównaniu z komórkami płaskonabłonkowymi).
|
powyżej 24 miesięcy
|
|
Ogólny wskaźnik odpowiedzi dla całej populacji
Ramy czasowe: W wieku 24 miesięcy
|
Całkowity odsetek odpowiedzi w ciągu 24 miesięcy (całkowite i częściowe odpowiedzi na podstawie kryteriów RECIST 1.1) dla całej populacji, następnie zgodnie z typem histologicznym (gruczolakorak versus płaskonabłonkowy) zostanie wyrażony jako liczba, procent i 95% przedział ufności, obliczony na podstawie dokładna metoda.
|
W wieku 24 miesięcy
|
|
Ogólny wskaźnik odpowiedzi w zależności od typu histologicznego (gruczolakorak w porównaniu z płaskonabłonkowym)
Ramy czasowe: W wieku 24 miesięcy
|
Całkowity odsetek odpowiedzi w ciągu 24 miesięcy (całkowite i częściowe odpowiedzi na podstawie kryteriów RECIST 1.1) dla całej populacji, następnie zgodnie z typem histologicznym (gruczolakorak versus płaskonabłonkowy) zostanie wyrażony jako liczba, procent i 95% przedział ufności, obliczony na podstawie dokładna metoda.
|
W wieku 24 miesięcy
|
|
Czas do pierwszego wydarzenia związanego ze szkieletami od miesięcy
Ramy czasowe: Ponad 24 miesiące
|
Czas do zdarzenia związanego ze szkieletem zostanie oszacowany metodą Kaplana-Meiera w ciągu 24 miesięcy obserwacji. Zdarzenia związane z układem kostnym definiuje się jako patologiczne złamania, kompresję rdzenia, radioterapię przeciwbólową, zabieg chirurgiczny zapobiegawczy i/lub przeciwbólowy oraz hiperkalcemię. |
Ponad 24 miesiące
|
|
Występowanie zdarzeń niepożądanych, poważnych zdarzeń niepożądanych, zgonów i nieprawidłowości biologicznych
Ramy czasowe: do 24 miesięcy
|
Punktacja zgodnie z terminologią NCI CTCAE V4.0
|
do 24 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Chantal Decroisette, MD, CH Annecy Genevois
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby kości
- Choroby układu mięśniowo-szkieletowego
- Procesy patologiczne
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory
- Choroby Układu Oddechowego
- Choroby płuc
- Choroby hematologiczne
- Nowotwory Układu Oddechowego
- Nowotwory klatki piersiowej
- Procesy Nowotworowe
- Nowotwory płuc
- Rak, Bronchogenny
- Nowotwory oskrzeli
- Przerzuty nowotworu
- Rak, płuco niedrobnokomórkowe
- Nowotwory kości
- Choroby szpiku kostnego
- Środki przeciwnowotworowe, immunologiczne
- Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego
- Środki przeciwnowotworowe
- Fizjologiczne skutki narkotyków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki zachowujące gęstość kości
- Niwolumab
- Denosumab
Inne numery identyfikacyjne badania
- P_2017_007
- 2018-001105-85 (Numer EudraCT)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .