Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Kombination af Denosumab og Nivolumab som 2d-line terapi i trin IV NSC lungekræft med knoglemetastaser (DENIVOS) (DENIVOS)

11. februar 2025 opdateret af: Centre Hospitalier Annecy Genevois

Et multicenter fase II-studie, der evaluerer Denosumab (XGEVA®) i kombination med Nivolumab (OPDIVO®) som andenlinjeterapi til patienter med trin IV ikke-småcellet lungekræft (pladeepitel og ikke-pladeepitel) med knoglemetastaser: DENIVOS STUDY

Knoglemetastaser er almindelige ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). De opstår oftest under sygdomsprogression. Det menes, at mere end halvdelen af ​​patienterne med knoglemetastaser vil have mindst 1 skelet-relateret hændelse (SRE, dvs. patologiske frakturer, medullær kompression, smertestillende strålebehandling, forebyggende og/eller smertestillende kirurgi og hypercalcæmi).

Retningslinjer for eksperter og medicinske samfund, især European Society for Medical Oncology i 2014, derefter i 2016, anbefalede at bruge anti-resorptive midler (bisphosphonater eller denosumab) for at forhindre SRE, dæmpe smerter og forbedre livskvaliteten og mindske den medicinsk-økonomiske virkning af dette store metastatiske sted. Denosumab fik markedsføringstilladelse i Frankrig i 2011 som et anti-resorptivt middel mod knoglemetastaser for at forsinke forekomsten af ​​SRE hos lungekræftpatienter.

Immunterapi, især immun-checkpoint-hæmmere, som nivolumab (anti-programmeret død-1), er for nylig blevet en integreret del af det terapeutiske arsenal mod NSCLC'er. Nivolumab blev tildelt markedsføringstilladelse baseret på fase III CHECKMATE 017 (pladecelle-NSCLC'er) og CHECKMATE 057 (ikke-pladecelle-NSCLC'er) versus docetaxel efter fase II CHECKMATE 063-studiet.

Denosumab-nivolumab-kombinationen er almindeligt anvendt i nuværende praksis, men er ikke blevet evalueret prospektivt. Formålet med dette forsøg er at evaluere kombinationen af ​​denosumab og nivolumab i anden linje af NSCLC med knoglemetastaser.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Knoglemetastaser er almindelige ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der påvirker 30-65 % af patienterne, afhængigt af serien. De opstår oftest under sygdomsprogression (59,7 % i forsøget med fransk lungekræftgruppe). Hyppigheden af ​​skeletrelaterede hændelser (SRE'er) (patologiske frakturer, medullær kompression, analgetisk strålebehandling, forebyggende og/eller smertestillende kirurgi og hypercalcæmi) er høj. Det menes, at mere end halvdelen af ​​patienterne med knoglemetastaser vil have mindst 1 SRE, med rater fra 55 % til 62 %.

Retningslinjer for eksperter og medicinske samfund, især European Society for Medical Oncology i 2014, derefter i 2016, anbefalede at bruge anti-resorptive midler (bisphosphonater eller denosumab) for at forhindre SRE, dæmpe smerter og forbedre livskvaliteten og mindske den medicinsk-økonomiske virkning af dette store metastatiske sted.

Denosumab er et humaniseret monoklonalt antistof. Det efterligner virkningen af ​​osteoprotegerin (OPG), og hæmmer derved osteoklastogenese ved at blokere bindingen af ​​receptoraktivatoren af ​​nuklear faktor-kappaB (RANK) til dets ligand (RANKL), og afbryder dermed den onde cirkel mellem tumorceller og knogle. RANK er et transmembranprotein udtrykt på osteoklaster, og dets ligand, RANKL, er opløseligt og udskilles af osteoblaster. Denosumab fik markedsføringstilladelse i Frankrig i 2011 som et anti-resorptivt middel mod knoglemetastaser for at forsinke forekomsten af ​​SRE hos lungekræftpatienter. Resultaterne af 3 fase III-studier, der evaluerede denosumabs sted versus zoledronsyre, er blevet offentliggjort. Lungekræft blev inkluderet i forsøget, der undersøgte solide tumorer (bortset fra bryst og prostata) og myelomatose og repræsenterede 40 % af befolkningen. I en non-inferiority-analyse blev det primære mål nået med denosumab, der forlængede tiden til den første SRE med ca. 4 måneder (20,6 versus 16,3 måneder, hazard ratio 0,84 [95 % konfidensinterval 0,71-0,98] p=0,0007). I lungekræftundergruppen nåede denne forskel ikke signifikans (hazard ratio 0,85 [95 % konfidensinterval 0,65-1,12]). I modsætning hertil viste den eksplorative analyse af denne undergruppe, at den samlede overlevelse var forlænget med 1,2 måneder for denosumab-armen versus zoledronsyre (8,9 versus 7,7 måneder, hazard ratio 0,8 [95 % konfidensinterval 0,67-0,95] p=0,01).

Immunterapi, især immun-checkpoint-hæmmere (ICPI'er), som nivolumab (anti-programmeret død-1 (PD-1)), er for nylig blevet en integreret del af det terapeutiske arsenal mod NSCLC'er. Nivolumab blev tildelt markedsføringstilladelse baseret på fase III CHECKMATE 017 (pladecelle-NSCLC'er) og CHECKMATE 057 (ikke-pladecelle-NSCLC'er) versus docetaxel efter fase II CHECKMATE 063-studiet. Søgningen efter en biomarkør, der kan forudsige responsen på immunterapi, bliver mere og mere afgørende for ikke at afsløre patienter, der risikerer tidlig kræfthyperprogression. Immunhistokemisk mærkning af PD-1-ligand (PD-L1) på tumorceller (± infiltrering af stroma) er den mest undersøgte og pålidelige biomarkør. At kende dens status er blevet uundværlig i immunterapiforsøg, fordi en forhøjet PD-L1 er blevet korreleret til et bedre respons. Ordinering af andenlinje nivolumab er ikke betinget af PD-L1-status, fordi disse forsøg ikke havde forudset stratificering i henhold til dette kriteriums status. Post-hoc-analyse af PD-L1 i CHECKMATE 057-studiet på ikke-pladecelle-NSCLC viste imidlertid forlænget samlet overlevelse for patienter med PD-L1-positive tumorer, uanset om positivitetstærsklen var 1 %, 5 % eller 10 %. Det er således nødvendigt at kende PD-L1-status for at fortolke resultaterne af immunterapiforsøg.

RANK-RANKL-systemet blev undersøgt i prækliniske osteoimmunologiske modeller. Det udtrykkes af visse celler, især antigen-præsenterende celler, såsom dendritiske celler eller lymfocytter, der er afgørende for den adaptive immunitetsfunktion, som fremkaldes af immunterapi. Det er en del af tumornekrosefaktorreceptorfamilien (TNF-R) og er impliceret i interaktionerne mellem dendritiske celler og lymfocytter. RANK-RANKL-rollen i udviklingen og funktionen af ​​regulatoriske T-celler (Tregs) er stadig dårligt belyst. Oplysninger om interaktionen mellem RANK-RANKL-systemet og adaptiv immunitet opnået med de prækliniske modeller er uenige og sjældne. En case-rapport om en patient med melanom-knoglemetastaser behandlet med denosumab og ipilimumab (ICPI af den anticytotoksiske T-lymfocytantigen 4-type) opnåede et lovende karcinologisk resultat uden tegn på skadelig interaktion.

Formålet med dette forsøg er at evaluere kombinationen af ​​denosumab og nivolumab i anden linje af NSCLC med knoglemetastaser.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

82

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Frankrig
      • Aix-en-Provence, Frankrig, 13616
        • CH du Pays D'Aix
      • Angers, Frankrig, 49033
        • CHU Angers
      • Beauvais, Frankrig, 60021
        • Centre Hospitalier de Beauvais
      • Bourg-en-Bresse, Frankrig, 01012
        • Centre hospitalier Fleyriat
      • Brest, Frankrig, 29609
        • CHU Morvan - Institut de Cancérologie et d'Hématologie
      • Créteil, Frankrig, 94010
        • CH Intercommunal
      • Elbeuf, Frankrig, 76503
        • Ch Intercommunal Elbeuf Louvier Val de Reuil
      • Gap, Frankrig, 05000
        • CH Intercommunal des Alpes du Sud
      • Libourne, Frankrig, 33505
        • Hôpital Robert Boulin
      • Limoges, Frankrig, 87042
        • CHU Dupuytren
      • Marne-La-Vallée, Frankrig, 77600
        • CH Marne La Vallée
      • Marseille, Frankrig, 13003
        • Hopital Europeen
      • Marseille, Frankrig, 13915
        • Hopital Nord APHM
      • Meaux, Frankrig, 77108
        • CH Meaux
      • Perpignan, Frankrig, 66000
        • Centre Catalan d'Oncologie
      • Pringy, Frankrig, 74374
        • Ch Annecy-Genevois
      • Rennes, Frankrig, 35033
        • CHU Hôpital Pontchailloux
      • Rouen, Frankrig, 76031
        • CHU Rouen
      • Saint-Denis, Frankrig, 97411
        • CHU La Réunion - Site de Bellepierre
      • Saint-Pierre, Frankrig, 97410
        • Groupe Hospitalier Sud Réunion - CHU de la Réunion
      • Saint-Priest-en-Jarez, Frankrig, 42271
        • Institut de Cancérologie de la Loire
      • Strasbourg, Frankrig, 67000
        • CLCC Paul Strauss
      • Tarbes, Frankrig, 65013
        • Centre Hospitalier de Bigorre
      • Toulon, Frankrig, 83041
        • Hôpital d'Instruction des Armées Saint-Anne
      • Toulon, Frankrig, 83056
        • CHITS Toulon Sainte-Musse
      • Versailles, Frankrig, 78157
        • Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles
      • Villefranche-sur-Saône, Frankrig, 69655
        • CH Villefranche sur Saone

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Cytologisk eller histologisk bevist stadium IV NSCLC
  • Patienter, der har modtaget førstelinjes platinsaltbaseret kemoterapi og vil få andenlinjenivolumab;
  • Patienter med knoglemetastaser, symptomatisk eller ej, bekræftet ved røntgen, CT-scanning, MR, PET-CT-scanning eller technetium-knoglescintigrafi
  • Tilstedeværelse af mindst 1 målbar mållæsion i henhold til RECIST kriterier 1.1 på et ikke-bestrålet sted
  • For ikke-pladecelle-NSCLC, patienter uden kendt aktiverende epidermal vækstfaktor-receptormutation, anaplastisk lymfomkinase (ALK) eller reaktive oxygenarter (ROS)-1-translokation eller B-Raf proto-onkogen, serin/threoninkinase (BRAF V600) mutation
  • PD-L1-status kendt og udtrykt som en procentdel af tumorceller; vurderet ved diagnosen eller den nyere tilgængelige PD-L1 ekspressionsstatus.
  • Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0/1
  • Estimeret forventet levetid ≥12 uger
  • Ingen tidligere ondartet tumor i de foregående 5 år, bortset fra in situ carcinomer i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden, der er tilstrækkeligt behandlet;

  • Tilstrækkelig organfunktion bestemt ved laboratorieanalyser mindre end 7 dage før inklusion:

    • Normal leverfunktion: bilirubin < 1,5× normal (N), alaninaminotransferase og aspartataminotransferase
    • Nyrefunktion (nyreclearance af kreatinin mindst ≥45 ml/min.)
    • Hæmatologisk funktion: absolut antal neutrofiler ≥1,5×109/L og/eller blodplader ≥100×109/L, hæmoglobin ≥8 g/dL
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende en effektiv præventionsmetode og mekanisk prævention under og op til 6 måneder efter behandlingens afslutning;
  • Mænd skal anvende effektiv prævention under og op til 6 måneder efter behandlingsperioden
  • Patient med asymptomatiske hjernemetastaser (behandlet eller ej) ELLER symptomatiske hjernemetastaser, men tilstrækkeligt behandlet og kontrolleret på tidspunktet for indskrivning (uden eller med kortikoterapi ≤ 10 mg/dag), kan inkluderes. Karcinomatøs meningitis er udelukket uanset klinisk stabilitet
  • Forsøgspersoner skal have underskrevet og dateret en godkendt skriftlig informeret samtykkeerklæring i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje
  • Patient tilknyttet eller nyder godt af det franske nationale sygesikringsprogram

Ekskluderingskriterier:

  • Patienter tidligere behandlet med immunterapi
  • Patienter med symptomatiske cerebrale metastaser ikke behandlet og ikke kontrolleret

  • Kontraindikation til brug af nivolumab:

    • Tidligere autoimmune sygdomme defineres som sygdomskrævet systemisk behandling i fortiden (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
    • Tidligere diffus interstitiel pneumopati
    • Systemisk immunsuppressiv terapi; defineres som steroidmedicin i en dosis større end prednison 10 mg/dag eller tilsvarende. Til patienter med mismatch reparationsmanglende højgradige gliomer, samtidig steroidmedicin i en dosis større end prednison 20 mg/dag eller tilsvarende

  • Kontraindikation for brug af denosumab:

    • Dårlig tandstatus kræver øjeblikkelig specialiseret behandling, såsom oral kirurgi
    • Tidligere eller aktuelle tegn på osteonekrose i kæben/osteomyelitis
    • Invasiv dental interventionsplan under undersøgelsen eller endnu ikke helet
  • Patient med kendt følsomhed over for et hvilket som helst af de produkter, der skal administreres under undersøgelsen
  • Samtidig administration af bisfosfonater
  • Hypocalcæmi eller svær ukorrigeret hypercalcæmi
  • Medicinsk eller psykologisk tilstand, der forhindrer informeret samtykke
  • Gravide eller ammende kvinde
  • PD-L1-statusresultater er ikke tilgængelige
  • Samtidig deltagelse af patienten i et andet klinisk forskningsforsøg

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Denosumab-nivolumab kombination
Begge lægemidler skal fortsættes indtil progression eller uacceptabel toksicitet og i højst to år
Medicin: Denosumab-nivolumab kombination
  • Denosumab: 120 mg hver 4. uge subkutant
  • Nivolumab: 240 mg intravenøst ​​på dag 1 hver 2. uge

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Samlet responsrate (ORR) i henhold til PD-L1-ekspressionsraten (tærskel sat til 1 %)
Tidsramme: Ved 24 måneder

ORR (Complete and Partial Responses) vil blive udtrykt som tal, procent og 95 % konfidensinterval, beregnet med den nøjagtige metode.

Evalueringen af ​​ORR, i henhold til PD-L1-ekspressionshastighed, ved hjælp af RECIST-kriterier 1.1, vil blive udført af investigator i hvert center. Et panel af efterforskere fra den franske lungekræftgruppe, der mødes 3 gange om året, vil derefter validere det ved en andenbehandling.
Ved 24 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Disease-control rate (DCR)
Tidsramme: op til 24 måneder
DCR (komplette og partielle responser + stabiliseret sygdom ved brug af RECIST-kriterier 1.1) vil blive udtrykt som antal, procent og 95 % konfidensinterval, beregnet med den nøjagtige metode, for hele populationen, derefter af undergrupper i henhold til PD-L1-udtrykket hastighed og histologisk type (adenokarcinom versus pladecelle).
op til 24 måneder
Samlet overlevelse
Tidsramme: over 24 måneder
Samlet overlevelse over 24 måneder vil blive beskrevet ved hjælp af Kaplan-Meier metoden. Log-rank test vil blive brugt til at analysere undergrupper i henhold til PD-L1-ekspressionshastighed, derefter histologisk type (adenokarcinom versus pladecelle). Overlevelsesmedianer, i den samlede population og i henhold til PD-L1-ekspressionsraten, vil histologisk type (adenokarcinom versus pladecellecelle) blive beregnet.
over 24 måneder
Progressionsfri overlevelse
Tidsramme: over 24 måneder
Progressionsfri overlevelse over 24 måneder vil blive beskrevet med Kaplan-Meier metoden. Log-rank test vil blive brugt til at analysere undergrupper i henhold til PD-L1-ekspressionshastighed, derefter histologisk type (adenokarcinom versus pladecelle). Progressionsfrie overlevelsesmedianer, i den samlede population og i henhold til PD-L1-ekspressionsraten, vil histologisk type (adenokarcinom versus pladecellecelle) blive beregnet.
over 24 måneder
Samlet svarprocent for hele befolkningen
Tidsramme: Ved 24 måneder
Den 24-måneders overordnede responsrate (komplete og delvise svar ved hjælp af RECIST-kriterier 1.1) for hele populationen, derefter i henhold til histologisk type (adenokarcinom versus pladecelle) vil blive udtrykt som antal, procent og 95 % konfidensinterval, beregnet med præcis metode.
Ved 24 måneder
Samlet responsrate i henhold til den histologiske type (adenokarcinom versus pladecelle)
Tidsramme: Ved 24 måneder
Den 24-måneders overordnede responsrate (komplete og delvise svar ved hjælp af RECIST-kriterier 1.1) for hele populationen, derefter i henhold til histologisk type (adenokarcinom versus pladecelle) vil blive udtrykt som antal, procent og 95 % konfidensinterval, beregnet med præcis metode.
Ved 24 måneder
Tid til den første skelet-relaterede begivenhed i måneder
Tidsramme: Over 24 måneder

Tiden til en skelet-relateret hændelse vil blive estimeret med Kaplan-Meier metoden over 24 måneders opfølgning.

Skelet-relateret hændelse defineres som patologiske frakturer, medullær kompression, analgetisk strålebehandling, forebyggende og/eller smertestillende kirurgi og hypercalcæmi.
Over 24 måneder
Forekomst af uønskede hændelser, alvorlige bivirkninger, dødsfald og biologiske abnormiteter
Tidsramme: op til 24 måneder
Bedømt i henhold til NCI CTCAE V4.0 terminologi
op til 24 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Centre Hospitalier Annecy Genevois

Samarbejdspartnere

French Lung Cancer Group

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Chantal Decroisette, MD, CH Annecy Genevois

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

6. november 2018

Primær færdiggørelse (Faktiske)

19. oktober 2023

Studieafslutning (Faktiske)

19. oktober 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

5. september 2018

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

12. september 2018

Først opslået (Faktiske)

13. september 2018

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

25. marts 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

11. februar 2025

Sidst verificeret

1. februar 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • P_2017_007
  • 2018-001105-85 (EudraCT nummer)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

UBESLUTET

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner