Kombinace denosumabu a nivolumabu jako terapie 2d u karcinomu plic NSC ve stadiu IV s kostními metastázami (DENIVOS) (DENIVOS)
Multicentrická studie fáze II hodnotící denosumab (XGEVA®) v kombinaci s nivolumabem (OPDIVO®) jako terapii druhé linie pro pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic ve stádiu IV (skvamózní a neskvamózní) s kostními metastázami: STUDIE DENIVOS
Kostní metastázy jsou běžné u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Nejčastěji se vyskytují během progrese onemocnění. Předpokládá se, že více než polovina pacientů s kostními metastázami bude mít alespoň 1 kostní příhodu (SRE, tj. patologické zlomeniny, komprese dřeně, analgetická radioterapie, preventivní a/nebo analgetická chirurgie a hyperkalcémie).
Pokyny odborníků a lékařské společnosti, zejména Evropská společnost pro lékařskou onkologii v roce 2014 a poté v roce 2016, doporučovaly používat antiresorpční látky (bisfosfonáty nebo denosumab) k prevenci SRE, zmírnění bolesti a zlepšení kvality života a snížení lékařsko-ekonomického dopadu tohoto hlavního metastatického místa. Denosumab získal registraci ve Francii v roce 2011 jako antiresorpční činidlo pro kostní metastázy k oddálení výskytu SRE u pacientů s rakovinou plic.
Imunoterapie, zejména inhibitory imunitního kontrolního bodu, jako je nivolumab (anti-programovaná smrt-1), se v poslední době stala nedílnou součástí terapeutického arzenálu proti NSCLC. Nivolumab získal registraci na základě studií fáze III CHECKMATE 017 (skvamocelulární NSCLC) a CHECKMATE 057 (non-skvamózní buněčné NSCLC) versus docetaxel, po fázi II studie CHECKMATE 063.
Kombinace denosumab-nivolumab se v současné praxi běžně používá, ale nebyla prospektivně hodnocena. Cílem této studie je zhodnotit kombinaci denosumabu a nivolumabu u druhé linie NSCLC s kostními metastázami.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Kostní metastázy jsou běžné u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) a postihují 30–65 % pacientů v závislosti na sérii. Nejčastěji se vyskytují během progrese onemocnění (59,7 % ve studii French Lung Cancer Group). Frekvence skeletálních příhod (SRE) (patologické zlomeniny, komprese dřeně, analgetická radioterapie, preventivní a/nebo analgetické operace a hyperkalcémie) je vysoká. Předpokládá se, že více než polovina pacientů s kostními metastázami bude mít alespoň 1 SRE, s četností v rozmezí od 55 % do 62 %.
Pokyny odborníků a lékařské společnosti, zejména Evropská společnost pro lékařskou onkologii v roce 2014 a poté v roce 2016, doporučovaly používat antiresorpční látky (bisfosfonáty nebo denosumab) k prevenci SRE, zmírnění bolesti a zlepšení kvality života a snížení lékařsko-ekonomického dopadu tohoto hlavního metastatického místa.
Denosumab je humanizovaná monoklonální protilátka. Napodobuje působení osteoprotegerinu (OPG), čímž inhibuje osteoklastogenezi blokováním vazby receptorového aktivátoru nukleárního faktoru-kappaB (RANK) na jeho ligand (RANKL), a přerušuje tak začarovaný kruh mezi nádorovými buňkami a kostí. RANK je transmembránový protein exprimovaný na osteoklastech a jeho ligand, RANKL, je rozpustný a sekretovaný osteoblasty. Denosumab získal registraci ve Francii v roce 2011 jako antiresorpční činidlo pro kostní metastázy k oddálení výskytu SRE u pacientů s rakovinou plic. Byly publikovány výsledky 3 studií fáze III hodnotící místo denosumabu oproti kyselině zoledronové. Rakoviny plic byly zahrnuty do studie zkoumající solidní nádory (jiné než prsu a prostaty) a mnohočetný myelom a představovaly 40 % populace. V analýze non-inferiority bylo primárního cíle dosaženo, když denosumab prodloužil dobu do první SRE přibližně o 4 měsíce (20,6 oproti 16,3 měsíce, poměr rizik 0,84 [95% interval spolehlivosti 0,71-0,98]). p=0,0007). V podskupině s karcinomem plic tento rozdíl nedosáhl významnosti (poměr rizika 0,85 [95% interval spolehlivosti 0,65-1,12]). Naproti tomu explorativní analýza této podskupiny ukázala celkové přežití prodloužené o 1,2 měsíce u ramene denosumabu oproti kyselině zoledronové (8,9 oproti 7,7 měsíce, poměr rizik 0,8 [95% interval spolehlivosti 0,67–0,95). p=0,01).
Imunoterapie, zejména inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICPI), jako je nivolumab (anti-programovaná smrt-1 (PD-1)), se v poslední době stala nedílnou součástí terapeutického arzenálu proti NSCLC. Nivolumab získal registraci na základě studií fáze III CHECKMATE 017 (skvamocelulární NSCLC) a CHECKMATE 057 (non-skvamózní buněčné NSCLC) versus docetaxel, po fázi II studie CHECKMATE 063. Hledání biomarkeru predikujícího odpověď na imunoterapii se stává stále důležitějším, aby nedošlo k odhalení pacientů, kteří riskují časnou hyperprogresi rakoviny. Imunohistochemické značení PD-1 ligandu (PD-L1) na nádorových buňkách (± infiltrující stroma) je nejvíce studovaným a spolehlivým biomarkerem. Znalost jeho stavu se v imunoterapeutických studiích stala nepostradatelnou, protože zvýšená PD-L1 korelovala s lepší odpovědí. Předepisování nivolumabu druhé linie není podmíněno stavem PD-L1, protože tyto studie nepředpokládaly stratifikaci podle stavu tohoto kritéria. Post-hoc analýza PD-L1 ve studii CHECKMATE 057 na neskvamocelulárních NSCLC však ukázala prodloužené celkové přežití u pacientů s PD-L1-pozitivními nádory, ať už byl práh pozitivity 1 %, 5 % nebo 10 %. Pro interpretaci výsledků imunoterapeutických studií je tedy nezbytná znalost stavu PD-L1.
Systém RANK-RANKL byl studován na preklinických modelech osteoimunologie. Je exprimován určitými buňkami, zejména buňkami prezentujícími antigen, jako jsou dendritické buňky nebo lymfocyty, které jsou nezbytné pro funkci adaptivní imunity, kterou vyžaduje imunoterapie. Je součástí rodiny receptorů pro tumor nekrotizující faktor (TNF-R) a podílí se na interakcích mezi dendritickými buňkami a lymfocyty. Role RANK-RANKL ve vývoji a funkci regulačních T buněk (Tregs) zůstává nedostatečně objasněna. Informace o interakci systému RANK-RANKL a adaptivní imunitě získané s preklinickými modely jsou rozporuplné a vzácné. Kazuistika pacienta s metastázami do kostí melanomu léčeného denosumabem a ipilimumabem (ICPI anticytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 typu) přinesla slibný karcinologický výsledek bez známek škodlivé interakce.
Cílem této studie je zhodnotit kombinaci denosumabu a nivolumabu u druhé linie NSCLC s kostními metastázami.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Aix-en-Provence, Francie, 13616
- CH du Pays D'Aix
-
Angers, Francie, 49033
- CHU Angers
-
Beauvais, Francie, 60021
- Centre Hospitalier de Beauvais
-
Bourg-en-Bresse, Francie, 01012
- Centre hospitalier Fleyriat
-
Brest, Francie, 29609
- CHU Morvan - Institut de Cancérologie et d'Hématologie
-
Créteil, Francie, 94010
- CH Intercommunal
-
Elbeuf, Francie, 76503
- Ch Intercommunal Elbeuf Louvier Val de Reuil
-
Gap, Francie, 05000
- CH Intercommunal des Alpes du Sud
-
Libourne, Francie, 33505
- Hôpital Robert Boulin
-
Limoges, Francie, 87042
- CHU Dupuytren
-
Marne-La-Vallée, Francie, 77600
- CH Marne La Vallée
-
Marseille, Francie, 13003
- Hopital Europeen
-
Marseille, Francie, 13915
- Hopital Nord APHM
-
Meaux, Francie, 77108
- CH Meaux
-
Perpignan, Francie, 66000
- Centre Catalan d'Oncologie
-
Pringy, Francie, 74374
- Ch Annecy-Genevois
-
Rennes, Francie, 35033
- CHU Hôpital Pontchailloux
-
Rouen, Francie, 76031
- CHU Rouen
-
Saint-Denis, Francie, 97411
- CHU La Réunion - Site de Bellepierre
-
Saint-Pierre, Francie, 97410
- Groupe Hospitalier Sud Réunion - CHU de la Réunion
-
Saint-Priest-en-Jarez, Francie, 42271
- Institut de Cancérologie de la Loire
-
Strasbourg, Francie, 67000
- CLCC Paul Strauss
-
Tarbes, Francie, 65013
- Centre Hospitalier de Bigorre
-
Toulon, Francie, 83041
- Hôpital d'Instruction des Armées Saint-Anne
-
Toulon, Francie, 83056
- CHITS Toulon Sainte-Musse
-
Versailles, Francie, 78157
- Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles
-
Villefranche-sur-Saône, Francie, 69655
- CH Villefranche sur Saone
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Cytologicky nebo histologicky prokázané stadium IV NSCLC
- Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii na bázi platinové soli první linie a bude jim podáván nivolumab druhé linie;
- Pacienti s kostními metastázami, symptomatickými nebo ne, potvrzenými rentgenovými snímky, CT skenem, MRI, PET-CT skenem nebo techneciovou kostní scintigrafií
- Přítomnost alespoň 1 měřitelné cílové léze podle kritéria RECIST 1.1 v neozářeném místě
- U neskvamózních buněk NSCLC pacienti bez známé mutace aktivačního receptoru epidermálního růstového faktoru, kinázy anaplastického lymfomu (ALK) nebo translokace reaktivních forem kyslíku (ROS)-1 nebo protoonkogenu B-Raf, serin/threonin kinázy (BRAF V600) mutace
- stav PD-L1 známý a vyjádřený jako procento nádorových buněk; hodnoceno při diagnóze nebo novějším dostupném stavu exprese PD-L1.
- Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny 0/1
- Odhadovaná délka života ≥12 týdnů
- Žádný předchozí maligní nádor během předchozích 5 let, s výjimkou in situ karcinomů děložního čípku nebo bazálních nebo dlaždicobuněčných karcinomů kůže adekvátně léčených;
Přiměřená funkce orgánů stanovená laboratorními rozbory méně než 7 dní před zařazením:
- Normální funkce jater: bilirubin < 1,5× normální (N), alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza
- Funkce ledvin (renální clearance kreatininu alespoň ≥ 45 ml/min)
- Hematologická funkce: absolutní počet neutrofilů ≥1,5×109/l a/nebo krevních destiček ≥100×109/l, hemoglobin ≥8 g/dl
- Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepční metodu a mechanickou antikoncepci během léčby a ještě 6 měsíců po jejím ukončení;
- Muži musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci
- Může být zařazen pacient s asymptomatickými mozkovými metastázami (léčenými nebo neléčenými) NEBO symptomatickými mozkovými metastázami, ale adekvátně léčenými a kontrolovanými v době zařazení (bez kortikoterapie nebo s kortikoterapií ≤ 10 mg/den). Karcinomatózní meningitida je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
- Subjekty musí mít podepsaný a datovaný schválený písemný informovaný souhlas v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta
- Pacient přidružený nebo využívající francouzského národního programu zdravotního pojištění
Kritéria vyloučení:
- Pacienti dříve léčení imunoterapií
- Pacienti se symptomatickými cerebrálními metastázami neléčení a nekontrolovaní
Kontraindikace použití nivolumabu:
- Předchozí autoimunitní onemocnění, definované jako onemocnění vyžadující systémovou léčbu v minulosti (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Substituční léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
- Předchozí difuzní intersticiální pneumopatie
- Systémová imunosupresivní terapie; definovat jako steroidní medikaci v dávce vyšší než prednison 10 mg/den nebo ekvivalent. U pacientů s gliomy vysokého stupně s nedostatkem opravy nesouladu, souběžná léčba steroidy v dávce vyšší než prednison 20 mg/den nebo ekvivalent
Kontraindikace pro použití denosumabu:
- Špatný stav chrupu vyžadující okamžitou specializovanou péči, jako je ústní chirurgie
- Předchozí nebo současné známky osteonekrózy čelisti/osteomyelitidy
- Plán invazivních stomatologických intervencí během studie nebo ještě nezhojené
- Pacient se známou citlivostí na kterýkoli z produktů, které mají být podávány během studie
- Současné podávání bisfosfonátů
- Hypokalcémie nebo těžká nekorigovaná hyperkalcémie
- Zdravotní nebo psychologický stav bránící informovanému souhlasu
- Těhotná nebo kojící žena
- Výsledky stavu PD-L1 nejsou k dispozici
- Současná účast pacienta v jiné klinické výzkumné studii
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kombinace denosumab-nivolumab
U obou léků je třeba pokračovat až do progrese nebo nepřijatelné toxicity a maximálně po dobu dvou let
|
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celková míra odezvy (ORR) podle míry exprese PD-L1 (práh nastavený na 1 %)
Časové okno: Ve 24 měsících
|
ORR (Complete and Partial Responses) budou vyjádřeny jako počet, procento a 95% interval spolehlivosti, vypočítané přesnou metodou. Hodnocení ORR podle míry exprese PD-L1 s použitím RECIST kritéria 1.1 provede zkoušející v každém centru. Panel francouzských vyšetřovatelů skupiny pro rakovinu plic, který se sejde 3krát ročně, jej poté ověří druhým čtením. |
Ve 24 měsících
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR)
Časové okno: až 24 měsíců
|
DCR (kompletní a částečné odpovědi + stabilizované onemocnění pomocí RECIST kritéria 1.1) bude vyjádřeno jako počet, procento a 95% interval spolehlivosti, vypočtený přesnou metodou, pro celou populaci, poté podle podskupin podle exprese PD-L1 rychlost a histologický typ (adenokarcinom versus skvamózní buňky).
|
až 24 měsíců
|
|
Celkové přežití
Časové okno: nad 24 měsíců
|
Celkové přežití nad 24 měsíců bude popsáno pomocí Kaplan-Meierovy metody.
Log-rank testy budou použity k analýze podskupin podle rychlosti exprese PD-L1, poté histologického typu (adenokarcinom versus dlaždicové buňky).
Mediány přežití, v celkové populaci a podle rychlosti exprese PD-L1, pak budou vypočteny histologický typ (adenokarcinom versus dlaždicobuněčný).
|
nad 24 měsíců
|
|
Přežití bez progrese
Časové okno: nad 24 měsíců
|
Přežití bez progrese nad 24 měsíců bude popsáno Kaplanovou-Meierovou metodou.
Log-rank testy budou použity k analýze podskupin podle rychlosti exprese PD-L1, poté histologického typu (adenokarcinom versus dlaždicové buňky).
Medián přežití bez progrese, v celkové populaci a podle míry exprese PD-L1, pak bude vypočítán histologický typ (adenokarcinom versus skvamózní buňky).
|
nad 24 měsíců
|
|
Celková míra odezvy pro celou populaci
Časové okno: Ve 24 měsících
|
24měsíční celková míra odpovědi (úplné a částečné odpovědi s použitím kritérií RECIST 1.1) pro celou populaci, pak podle histologického typu (adenokarcinom versus dlaždicobuněčné) bude vyjádřena jako počet, procento a 95% interval spolehlivosti, vypočítaný pomocí přesná metoda.
|
Ve 24 měsících
|
|
Celková míra odpovědi podle histologického typu (adenokarcinom versus skvamózní buňky)
Časové okno: Ve 24 měsících
|
24měsíční celková míra odpovědi (úplné a částečné odpovědi s použitím kritérií RECIST 1.1) pro celou populaci, pak podle histologického typu (adenokarcinom versus dlaždicobuněčné) bude vyjádřena jako počet, procento a 95% interval spolehlivosti, vypočítaný pomocí přesná metoda.
|
Ve 24 měsících
|
|
Čas do první události související s kostrou v měsících
Časové okno: Více než 24 měsíců
|
Čas do události související s kostrou bude odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody během 24 měsíců sledování. Příhody související s kostrou jsou definovány jako patologické zlomeniny, komprese dřeně, analgetická radioterapie, preventivní a/nebo analgetická chirurgie a hyperkalcémie. |
Více než 24 měsíců
|
|
Výskyt nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod, úmrtí a biologických abnormalit
Časové okno: až 24 měsíců
|
Bodováno podle terminologie NCI CTCAE V4.0
|
až 24 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Chantal Decroisette, MD, CH Annecy Genevois
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci kostí
- Nemoci pohybového aparátu
- Patologické procesy
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Nemoci dýchacích cest
- Plicní onemocnění
- Hematologická onemocnění
- Novotvary dýchacího traktu
- Novotvary hrudníku
- Neoplastické procesy
- Novotvary plic
- Karcinom, Bronchogenní
- Bronchiální novotvary
- Metastáza novotvaru
- Karcinom, nemalobuněčné plíce
- Kostní novotvary
- Nemoci kostní dřeně
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Inhibitory imunitního kontrolního bodu
- Antineoplastická činidla
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Činidla pro zachování hustoty kostí
- Nivolumab
- Denosumab
Další identifikační čísla studie
- P_2017_007
- 2018-001105-85 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .