뼈 전이를 동반한 IV기 NSC 폐암(DENIVOS)에서 2차 요법으로서 데노수맙 및 니볼루맙 병용 (DENIVOS)
뼈 전이가 있는 4기 비소세포폐암(편평 및 비편평) 환자를 위한 2차 요법으로 니볼루맙(OPDIVO®)과 병용한 데노수맙(XGEVA®)을 평가하는 다기관 제2상 연구: DENIVOS 연구
뼈 전이는 비소세포폐암(NSCLC)에서 흔합니다. 그들은 질병 진행 중에 가장 자주 발생합니다. 뼈 전이가 있는 환자의 절반 이상이 적어도 하나의 골격 관련 사건(SRE, 즉 병적 골절, 수질 압박, 진통제 방사선 요법, 예방 및/또는 진통제 수술 및 고칼슘혈증)을 가질 것으로 생각됩니다.
2014년과 2016년에는 SRE를 예방하고 통증을 완화하며 삶의 질을 개선하고 의료-경제적 영향을 줄이기 위해 항흡수제(비스포스포네이트 또는 데노수맙) 사용을 권장하는 전문가 및 의학 학회 지침, 특히 유럽 종양학 학회(European Society for Medical Oncology) 이 주요 전이 부위의. 데노수맙은 2011년 프랑스에서 폐암 환자의 SRE 발생을 지연시키는 골전이용 항흡수제로 시판 승인을 받았습니다.
면역 요법, 특히 니볼루맙(안티 프로그램 사망-1)과 같은 면역 체크포인트 억제제는 최근 NSCLC에 대한 치료 무기의 필수적인 부분이 되었습니다. 니볼루맙은 2상 CHECKMATE 063 시험 후 도세탁셀 대비 3상 CHECKMATE 017(편평 세포 NSCLC) 및 CHECKMATE 057(비편평 세포 NSCLC) 시험을 기반으로 시판 승인을 받았습니다.
데노수맙-니볼루맙 조합은 현재 실무에서 일반적으로 사용되지만 전향적으로 평가되지는 않았습니다. 이 시험의 목적은 뼈 전이가 있는 NSCLC의 2차 치료에서 데노수맙과 니볼루맙의 조합을 평가하는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
뼈 전이는 비소세포폐암(NSCLC)에서 흔하며 시리즈에 따라 환자의 30-65%에 영향을 미칩니다. 그들은 질병 진행 중에 가장 자주 발생합니다(French Cancer Group 시험에서 59.7%). 골격 관련 사건(SRE)(병적 골절, 수질 압박, 진통 방사선 요법, 예방 및/또는 진통 수술 및 고칼슘혈증)의 빈도가 높습니다. 뼈 전이가 있는 환자의 절반 이상이 적어도 1개의 SRE를 가질 것으로 생각되며 비율은 55%에서 62%입니다.
2014년과 2016년에는 SRE를 예방하고 통증을 완화하며 삶의 질을 개선하고 의료-경제적 영향을 줄이기 위해 항흡수제(비스포스포네이트 또는 데노수맙) 사용을 권장하는 전문가 및 의학 학회 지침, 특히 유럽 종양학 학회(European Society for Medical Oncology) 이 주요 전이 부위의.
데노수맙은 인간화 단일클론항체이다. 이것은 osteoprotegerin(OPG)의 작용을 모방하여 핵 인자-kappaB의 수용체 활성인자(RANK)와 리간드(RANKL)의 결합을 차단하여 파골 세포 형성을 억제함으로써 종양 세포와 뼈 사이의 악순환을 방해합니다. RANK는 파골세포에서 발현되는 막관통 단백질로, 그 리간드인 RANKL은 가용성이며 조골세포에서 분비된다. 데노수맙은 2011년 프랑스에서 폐암 환자의 SRE 발생을 지연시키는 골전이용 항흡수제로 시판 승인을 받았습니다. 데노수맙 대 졸레드론산의 위치를 평가하는 3상 III 연구 결과가 발표되었습니다. 폐암은 고형 종양(유방 및 전립선 제외)과 다발성 골수종을 검사하는 시험에 포함되었으며 인구의 40%를 나타냈습니다. 비열등성 분석에서 데노수맙이 첫 번째 SRE까지의 시간을 약 4개월 연장하여 1차 목표에 도달했습니다(20.6개월 대 16.3개월, 위험 비율 0.84[95% 신뢰 구간 0.71-0.98]). p=0.0007). 폐암 하위 그룹에서 이 차이는 유의미하지 않았습니다(위험비 0.85[95% 신뢰 구간 0.65-1.12]). 대조적으로, 해당 하위 그룹의 탐색적 분석에서는 데노수맙 투여군이 졸레드론산 투여군에 비해 전체 생존 기간이 1.2개월 연장된 것으로 나타났습니다(8.9개월 대 7.7개월, 위험비 0.8[95% 신뢰 구간 0.67-0.95]). p=0.01).
면역 요법, 특히 니볼루맙(PD-1(anti-programed death-1))과 같은 면역 체크포인트 억제제(ICPI)는 최근 NSCLC에 대한 치료 무기의 필수적인 부분이 되었습니다. 니볼루맙은 2상 CHECKMATE 063 시험 후 도세탁셀 대비 3상 CHECKMATE 017(편평 세포 NSCLC) 및 CHECKMATE 057(비편평 세포 NSCLC) 시험을 기반으로 시판 승인을 받았습니다. 조기 암 과진행 위험이 있는 환자를 노출시키지 않기 위해 면역 요법에 대한 반응을 예측하는 바이오마커에 대한 검색이 점점 더 중요해지고 있습니다. 종양 세포에서 PD-1 리간드(PD-L1)의 면역조직화학적 라벨링(± 기질 침윤)은 가장 많이 연구되고 신뢰할 수 있는 바이오마커입니다. 상승된 PD-L1이 더 나은 반응과 관련이 있기 때문에 그 상태를 아는 것은 면역 요법 시험에서 필수 불가결합니다. 2차 니볼루맙을 처방하는 것은 PD-L1 상태에 의해 조절되지 않는데, 그 임상시험들이 이 기준의 상태에 따른 계층화를 예견하지 않았기 때문입니다. 그러나 비편평 세포 NSCLC에 대한 CHECKMATE 057 시험에서 PD-L1의 사후 분석에서는 양성 역치가 1%, 5% 또는 10%인지 여부에 관계없이 PD-L1 양성 종양 환자의 전체 생존 기간이 연장된 것으로 나타났습니다. 따라서 PD-L1 상태를 아는 것은 면역 요법 시험의 결과를 해석하는 데 필요합니다.
RANK-RANKL 시스템은 전임상 골면역학 모델에서 연구되었습니다. 그것은 특정 세포, 특히 면역 요법에 의해 요구되는 적응 면역 기능에 필수적인 수지상 세포 또는 림프구와 같은 항원 제시 세포에 의해 발현됩니다. 그것은 종양 괴사 인자 수용체(TNF-R) 계열의 일부이며 수지상 세포와 림프구 사이의 상호 작용에 관여합니다. 조절 T 세포(Tregs)의 발달 및 기능에서 RANK-RANKL 역할은 아직 잘 밝혀지지 않았습니다. RANK-RANKL 시스템과 전임상 모델에서 얻은 적응 면역의 상호 작용에 대한 정보는 일치하지 않으며 드물다. 데노수맙과 이필리무맙(항세포독성 T-림프구 항원 4형의 ICPI)으로 치료한 흑색종 뼈 전이 환자에 대한 사례 보고서는 유해한 상호 작용의 징후 없이 유망한 발암 결과를 얻었습니다.
이 시험의 목적은 뼈 전이가 있는 NSCLC의 2차 치료에서 데노수맙과 니볼루맙의 조합을 평가하는 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Aix-en-Provence, 프랑스, 13616
- CH du Pays D'Aix
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Angers, 프랑스, 49033
- CHU Angers
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Beauvais, 프랑스, 60021
- Centre Hospitalier de Beauvais
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Bourg-en-Bresse, 프랑스, 01012
- Centre hospitalier Fleyriat
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Brest, 프랑스, 29609
- CHU Morvan - Institut de Cancérologie et d'Hématologie
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Créteil, 프랑스, 94010
- CH Intercommunal
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Elbeuf, 프랑스, 76503
- Ch Intercommunal Elbeuf Louvier Val de Reuil
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Gap, 프랑스, 05000
- CH Intercommunal des Alpes du Sud
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Libourne, 프랑스, 33505
- Hôpital Robert Boulin
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Limoges, 프랑스, 87042
- CHU Dupuytren
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Marne-La-Vallée, 프랑스, 77600
- CH Marne La Vallée
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Marseille, 프랑스, 13003
- Hopital Europeen
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Marseille, 프랑스, 13915
- Hopital Nord APHM
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Meaux, 프랑스, 77108
- CH Meaux
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Perpignan, 프랑스, 66000
- Centre Catalan d'Oncologie
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Pringy, 프랑스, 74374
- Ch Annecy-Genevois
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Rennes, 프랑스, 35033
- CHU Hôpital Pontchailloux
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Rouen, 프랑스, 76031
- CHU Rouen
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Saint-Denis, 프랑스, 97411
- CHU La Réunion - Site de Bellepierre
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Saint-Pierre, 프랑스, 97410
- Groupe Hospitalier Sud Réunion - CHU de la Réunion
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Saint-Priest-en-Jarez, 프랑스, 42271
- Institut de Cancérologie de la Loire
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Strasbourg, 프랑스, 67000
- CLCC Paul Strauss
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Tarbes, 프랑스, 65013
- Centre Hospitalier de Bigorre
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Toulon, 프랑스, 83041
- Hôpital d'Instruction des Armées Saint-Anne
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Toulon, 프랑스, 83056
- CHITS Toulon Sainte-Musse
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Versailles, 프랑스, 78157
- Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles
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Villefranche-sur-Saône, 프랑스, 69655
- CH Villefranche sur Saone
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 세포학적 또는 조직학적으로 입증된 IV기 NSCLC
- 1차 플라틴 염 기반 화학요법을 받았고 2차 니볼루맙을 투여받은 환자;
- X-ray, CT scan, MRI, PET-CT scan 또는 technetium bone scintigraphy로 확진된 골전이 환자
- 비조사 부위에서 RECIST 기준 1.1에 따라 최소 1개의 측정 가능한 표적 병변의 존재
- 비편평 세포 NSCLC의 경우, 활성화 표피 성장 인자 수용체 돌연변이, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 또는 반응성 산소종(ROS)-1 전좌, 또는 B-Raf 원발암유전자, 세린/트레오닌 키나아제(BRAF V600)가 알려지지 않은 환자 돌연변이
- PD-L1 상태는 알려져 있으며 종양 세포의 백분율로 표시됩니다. 진단 또는 이용 가능한 보다 최근의 PD-L1 발현 상태에서 평가됩니다.
- Eastern Cooperative Oncology Group 실적 상태 0/1
- 예상 수명 ≥12주
- 적절하게 치료된 피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종 또는 자궁경부의 상피내 암종을 제외하고 이전 5년 동안 이전 악성 종양 없음;
포함 전 7일 미만의 실험실 분석에 의해 결정된 적절한 기관 기능:
- 정상 간 기능: 빌리루빈 < 1.5× 정상(N), 알라닌 아미노전이효소 및 아스파르테이트 아미노전이효소
- 신장 기능(신장 크레아티닌 청소율 ≥45mL/min 이상)
- 혈액학적 기능: 호중구 절대수 ≥1.5×109/L 및/또는 혈소판 ≥100×109/L, 헤모글로빈 ≥8 g/dL
- 가임기 여성은 치료 종료 중 및 치료 종료 후 최대 6개월 동안 효과적인 피임 방법과 기계적 피임법을 사용해야 합니다.
- 남성은 치료 기간 중 및 치료 기간 후 최대 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
- 무증상 뇌 전이(치료 여부) 또는 증상이 있는 뇌 전이가 있지만 등록 시점에 적절하게 치료되고 통제된 환자(코르티코테라피 ≤ 10mg/일 포함 또는 포함)가 포함될 수 있습니다. 암종성 뇌수막염은 임상적 안정성 여부와 관계없이 제외
- 피험자는 규제 및 기관 지침에 따라 승인된 서면 동의서에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 이것은 정상적인 주제 관리의 일부가 아닌 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 획득해야 합니다.
- 프랑스 국가 건강 보험 프로그램에 가입했거나 혜택을 받는 환자
제외 기준:
- 이전에 면역치료를 받은 환자
- 증상이 있는 뇌 전이가 치료되지 않고 조절되지 않는 환자
니볼루맙 사용에 대한 금기:
- 이전 자가면역 질환(들)은 과거에 전신 치료가 필요한 질병으로 정의됩니다(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용). 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
- 이전 미만성 간질성 폐렴
- 전신 면역억제 요법; 프레드니손 10mg/일 또는 이에 상응하는 용량을 초과하는 용량의 스테로이드 약물로 정의합니다. 불일치 복구 결핍 고급 신경아교종 환자의 경우, 프레드니손 20mg/일 또는 이에 상응하는 용량 이상의 용량으로 스테로이드 약물 동시 투여
데노수맙 사용에 대한 금기 사항:
- 구강외과와 같이 즉각적인 전문관리가 필요한 열악한 치아상태
- 턱/골수염의 골괴사증의 이전 또는 현재 징후
- 연구 중 또는 아직 치유되지 않은 침습적 치과 개입 일정
- 연구 동안 투여될 제품에 대해 알려진 민감성을 가진 환자
- 비스포스포네이트의 병용투여
- 저칼슘혈증 또는 심각한 교정되지 않은 고칼슘혈증
- 정보에 입각한 동의를 방해하는 의학적 또는 심리적 상태
- 임신 또는 모유 수유 여성
- PD-L1 상태 결과 없음
- 다른 임상 연구 시험에 환자의 동시 참여
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 데노수맙-니볼루맙 병용
진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 최대 2년 동안 두 약물을 계속 투여
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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PD-L1 발현율에 따른 전체 반응률(ORR)(임계치는 1%로 설정됨)
기간: 24개월
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ORR(완전 및 부분 응답)은 정확한 방법으로 계산된 숫자, 백분율 및 95% 신뢰 구간으로 표시됩니다. RECIST 기준 1.1을 사용하여 PD-L1 발현율에 따른 ORR 평가는 각 센터의 조사관이 수행합니다. 1년에 3번 만나는 French Lung Cancer Group 연구자 패널이 두 번째 판독으로 이를 검증합니다. |
24개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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질병 통제율(DCR)
기간: 최대 24개월
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DCR(완전 및 부분 반응 + RECIST 기준 1.1을 사용하여 안정화된 질병)은 전체 모집단에 대해 정확한 방법으로 계산된 숫자, 백분율 및 95% 신뢰 구간으로 표현된 다음 PD-L1-발현에 따라 하위 그룹별로 표현됩니다. 속도 및 조직학적 유형(선암 대 편평 세포).
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최대 24개월
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전반적인 생존
기간: 24개월 이상
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24개월에 걸친 전체 생존은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 설명될 것입니다.
로그 순위 테스트는 PD-L1 발현율에 따라 하위 그룹을 분석한 다음 조직학적 유형(선암종 대 편평 세포)을 분석하는 데 사용됩니다.
전체 모집단에서 PD-L1-발현률에 따라 생존 중앙값은 조직학적 유형(선암종 대 편평 세포)을 계산할 것입니다.
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24개월 이상
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무진행 생존
기간: 24개월 이상
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24개월에 걸친 무진행 생존은 Kaplan-Meier 방법으로 설명될 것입니다.
로그 순위 테스트는 PD-L1 발현율에 따라 하위 그룹을 분석한 다음 조직학적 유형(선암종 대 편평 세포)을 분석하는 데 사용됩니다.
전체 모집단에서 PD-L1-발현률에 따라 무진행 생존 중앙값은 조직학적 유형(선암종 대 편평 세포)을 계산할 것입니다.
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24개월 이상
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전체 인구에 대한 전체 응답률
기간: 24개월
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전체 모집단에 대한 24개월 전체 반응률(RECIST 기준 1.1을 사용한 완전 반응 및 부분 반응)은 조직학적 유형(선암종 대 편평 세포)에 따라 숫자, 백분율 및 95% 신뢰 구간으로 표현되며 다음으로 계산됩니다. 정확한 방법.
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24개월
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조직학적 유형에 따른 전체 반응률(선암 대 편평 세포)
기간: 24개월
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전체 모집단에 대한 24개월 전체 반응률(RECIST 기준 1.1을 사용한 완전 반응 및 부분 반응)은 조직학적 유형(선암종 대 편평 세포)에 따라 숫자, 백분율 및 95% 신뢰 구간으로 표현되며 다음으로 계산됩니다. 정확한 방법.
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24개월
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몇 달 만에 첫 번째 골격 관련 이벤트까지의 시간
기간: 24개월 이상
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골격 관련 사건까지의 시간은 24개월의 후속 조치에 걸쳐 Kaplan-Meier 방법으로 추정됩니다. 골격 관련 사건은 병적 골절, 수질 압박, 진통 방사선 요법, 예방 및/또는 진통 수술 및 고칼슘혈증으로 정의됩니다. |
24개월 이상
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부작용, 심각한 부작용, 사망 및 생물학적 이상 발생률
기간: 최대 24개월
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NCI CTCAE V4.0 용어에 따라 채점
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최대 24개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Chantal Decroisette, MD, CH Annecy Genevois
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- P_2017_007
- 2018-001105-85 (EudraCT 번호)
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
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