Combinação de denosumabe e nivolumabe como terapia de 2ª linha no câncer de pulmão NSC estágio IV com metástases ósseas (DENIVOS) (DENIVOS)

As metástases ósseas são comuns no câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC), afetando 30-65% dos pacientes, dependendo da série. Eles ocorrem com mais frequência durante a progressão da doença (59,7% no estudo do French Lung Cancer Group). A frequência de eventos relacionados ao esqueleto (SREs) (fraturas patológicas, compressão medular, radioterapia analgésica, cirurgia preventiva e/ou analgésica e hipercalcemia) é alta. Acredita-se que mais da metade dos pacientes com metástases ósseas terão pelo menos 1 SRE, com taxas variando de 55% a 62%.

Diretrizes de especialistas e sociedades médicas, notadamente a European Society for Medical Oncology em 2014, depois em 2016, recomendavam o uso de agentes antirreabsortivos (bifosfonatos ou denosumabe) para prevenir SREs, atenuar a dor e melhorar a qualidade de vida, além de diminuir o impacto médico-econômico deste importante sítio metastático.

Denosumab é um anticorpo monoclonal humanizado. Ele mimetiza a ação da osteoprotegerina (OPG), inibindo a osteoclastogênese ao bloquear a ligação do ativador do receptor do fator nuclear kappaB (RANK) ao seu ligante (RANKL), interrompendo assim o círculo vicioso entre as células tumorais e o osso. RANK é uma proteína transmembrana expressa em osteoclastos, e seu ligante, RANKL, é solúvel e secretado por osteoblastos. O denosumabe recebeu autorização de comercialização na França em 2011 como um agente anti-reabsorção para metástases ósseas para retardar a ocorrência de SREs em pacientes com câncer de pulmão. Os resultados de 3 estudos de fase III avaliando o lugar de denosumabe versus ácido zoledrônico foram publicados. Os cânceres de pulmão foram incluídos no estudo que examinava tumores sólidos (exceto mama e próstata) e mieloma múltiplo, e representavam 40% da população. Em uma análise de não inferioridade, o objetivo primário foi alcançado com denosumabe prolongando em aproximadamente 4 meses o tempo até o primeiro SRE (20,6 versus 16,3 meses, taxa de risco 0,84 [intervalo de confiança de 95% 0,71-0,98] p=0,0007). No subgrupo de câncer de pulmão, essa diferença não alcançou significância (razão de risco 0,85 [intervalo de confiança de 95% 0,65-1,12]). Em contraste, a análise exploratória desse subgrupo mostrou sobrevida global prolongada em 1,2 meses para o braço denosumabe versus ácido zoledrônico (8,9 versus 7,7 meses, taxa de risco 0,8 [intervalo de confiança de 95% 0,67-0,95] p=0,01).

A imunoterapia, principalmente os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICPIs), como o nivolumab (anti-programed death-1 (PD-1)), tornou-se recentemente parte integrante do arsenal terapêutico contra os NSCLCs. Foi concedida autorização de comercialização ao nivolumab com base nos ensaios de fase III CHECKMATE 017 (CPPNCs de células escamosas) e CHECKMATE 057 (CPPNCs de células não escamosas) versus docetaxel, após o ensaio de fase II CHECKMATE 063. A busca por um biomarcador preditivo da resposta à imunoterapia está se tornando cada vez mais crucial, de modo a não expor pacientes que correm o risco de hiperprogressão precoce do câncer. A marcação imuno-histoquímica do ligante PD-1 (PD-L1) em células tumorais (± infiltrando o estroma) é o biomarcador mais estudado e confiável. Conhecer seu status tornou-se indispensável em ensaios de imunoterapia porque um PD-L1 elevado foi correlacionado a uma melhor resposta. A prescrição de nivolumab de segunda linha não é condicionada pelo status PD-L1 porque esses estudos não previram a estratificação de acordo com o status desse critério. No entanto, a análise post-hoc de PD-L1 no estudo CHECKMATE 057 em NSCLCs de células não escamosas mostrou sobrevida global prolongada para pacientes com tumores positivos para PD-L1, independentemente de o limiar de positividade ser de 1%, 5% ou 10%. Assim, conhecer o status do PD-L1 é necessário para interpretar os resultados dos ensaios de imunoterapia.

O sistema RANK-RANKL foi estudado em modelos pré-clínicos de osteoimunologia. É expresso por certas células, notadamente células apresentadoras de antígenos, como células dendríticas ou linfócitos, essenciais para a função de imunidade adaptativa solicitada pela imunoterapia. Faz parte da família dos receptores do fator de necrose tumoral (TNF-R) e está implicado nas interações entre as células dendríticas e os linfócitos. O papel do RANK-RANKL no desenvolvimento e função das células T reguladoras (Tregs) permanece pouco elucidado. Informações sobre a interação do sistema RANK-RANKL e imunidade adaptativa obtidas com os modelos pré-clínicos são discordantes e raras. O relato de caso de um paciente com metástases ósseas de melanoma tratado com denosumabe e ipilimumabe (ICPI anti-linfócito T citotóxico tipo antígeno 4) obteve desfecho carcinológico promissor, sem qualquer sinal de interação deletéria.

O objetivo deste estudo é avaliar a combinação de denosumabe e nivolumabe na segunda linha de NSCLC com metástases ósseas.