Combinazione di denosumab e nivolumab come terapia di seconda linea nel carcinoma polmonare NSC in stadio IV con metastasi ossee (DENIVOS) (DENIVOS)

Le metastasi ossee sono comuni nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), interessando il 30-65% dei pazienti, a seconda della casistica. Si verificano più spesso durante la progressione della malattia (59,7% nello studio del French Lung Cancer Group). La frequenza degli eventi scheletrici correlati (SRE) (fratture patologiche, compressione midollare, radioterapia analgesica, chirurgia preventiva e/o analgesica e ipercalcemia) è elevata. Si ritiene che più della metà dei pazienti con metastasi ossee presenterà almeno 1 SRE, con percentuali comprese tra il 55% e il 62%.

Le linee guida di esperti e società mediche, in particolare la European Society for Medical Oncology nel 2014, poi nel 2016, raccomandavano l'uso di agenti anti-riassorbimento (bifosfonati o denosumab) per prevenire gli SRE, attenuare il dolore e migliorare la qualità della vita e diminuire l'impatto medico-economico di questo importante sito metastatico.

Denosumab è un anticorpo monoclonale umanizzato. Imita l'azione dell'osteoprotegerina (OPG), inibendo così l'osteoclastogenesi bloccando il legame dell'attivatore del recettore del fattore nucleare-kappaB (RANK) al suo ligando (RANKL), interrompendo così il circolo vizioso tra le cellule tumorali e l'osso. RANK è una proteina transmembrana espressa sugli osteoclasti e il suo ligando, RANKL, è solubile e secreto dagli osteoblasti. Denosumab ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio in Francia nel 2011 come agente anti-riassorbimento per le metastasi ossee per ritardare l'insorgenza di SRE nei pazienti con carcinoma polmonare. Sono stati pubblicati i risultati di 3 studi di fase III che valutano il posto di denosumab rispetto all'acido zoledronico. I tumori polmonari sono stati inclusi nello studio che ha esaminato i tumori solidi (diversi da mammella e prostata) e il mieloma multiplo e rappresentavano il 40% della popolazione. In un'analisi di non inferiorità, l'obiettivo primario è stato raggiunto con denosumab prolungando di circa 4 mesi il tempo al primo SRE (20,6 vs 16,3 mesi, hazard ratio 0,84 [95% intervallo di confidenza 0,71-0,98] p=0,0007). Nel sottogruppo del cancro del polmone, questa differenza non ha raggiunto la significatività (hazard ratio 0,85 [95% intervallo di confidenza 0,65-1,12]). Al contrario, l'analisi esplorativa di quel sottogruppo ha mostrato una sopravvivenza globale prolungata di 1,2 mesi per il braccio denosumab rispetto all'acido zoledronico (8,9 contro 7,7 mesi, rapporto di rischio 0,8 [95% intervallo di confidenza 0,67-0,95] p=0,01).

L'immunoterapia, in particolare gli inibitori del checkpoint immunitario (ICPI), come nivolumab (anti-morte programmata-1 (PD-1)), è recentemente diventata parte integrante dell'arsenale terapeutico contro i NSCLC. Nivolumab ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio sulla base degli studi di fase III CHECKMATE 017 (NSCLC a cellule squamose) e CHECKMATE 057 (NSCLC a cellule non squamose) rispetto a docetaxel, dopo lo studio di fase II CHECKMATE 063. La ricerca di un biomarcatore predittivo della risposta all'immunoterapia sta diventando sempre più cruciale, per non esporre i pazienti che rischiano l'iper-progressione precoce del cancro. L'etichettatura immunoistochimica del ligando PD-1 (PD-L1) sulle cellule tumorali (± infiltrante lo stroma) è il biomarcatore più studiato e affidabile. Conoscere il suo stato è diventato indispensabile negli studi di immunoterapia perché un elevato PD-L1 è stato correlato a una migliore risposta. La prescrizione di nivolumab di seconda linea non è condizionata dallo stato PD-L1 perché quegli studi non avevano previsto la stratificazione secondo lo stato di questo criterio. Tuttavia, l'analisi post-hoc di PD-L1 nello studio CHECKMATE 057 su NSCLC a cellule non squamose ha mostrato una sopravvivenza globale prolungata per i pazienti con tumori PD-L1-positivi, indipendentemente dal fatto che la soglia di positività fosse dell'1%, 5% o 10%. Pertanto, conoscere lo stato PD-L1 è necessario per interpretare i risultati degli studi di immunoterapia.

Il sistema RANK-RANKL è stato studiato in modelli preclinici di osteoimmunologia. È espresso da alcune cellule, in particolare le cellule presentanti l'antigene, come le cellule dendritiche oi linfociti, essenziali per la funzione immunitaria adattativa sollecitata dall'immunoterapia. Fa parte della famiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale (TNF-R) ed è implicato nelle interazioni tra cellule dendritiche e linfociti. Il ruolo RANK-RANKL nello sviluppo e nella funzione delle cellule T regolatorie (Tregs) rimane poco chiarito. Le informazioni sull'interazione del sistema RANK-RANKL e sull'immunità adattativa ottenute con i modelli preclinici sono discordanti e rare. Un case report su un paziente con metastasi ossee da melanoma trattato con denosumab e ipilimumab (ICPI dell'antigene T-linfocitario anti-citotossico di tipo 4) ha ottenuto un promettente esito carcinologico, senza alcun segno di interazione deleteria.

Lo scopo di questo studio è valutare la combinazione di denosumab e nivolumab nella seconda linea di NSCLC con metastasi ossee.