Combinación de denosumab y nivolumab como terapia de segunda línea en cáncer de pulmón NSC en estadio IV con metástasis óseas (DENIVOS) (DENIVOS)
Un estudio multicéntrico de fase II que evalúa denosumab (XGEVA®) en combinación con nivolumab (OPDIVO®) como terapia de segunda línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (escamoso y no escamoso) en estadio IV con metástasis óseas: ESTUDIO DENIVOS
Las metástasis óseas son comunes en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Ocurren con mayor frecuencia durante la progresión de la enfermedad. Se piensa que más de la mitad de los pacientes con metástasis óseas tendrán al menos 1 evento relacionado con el esqueleto (SRE, es decir, fracturas patológicas, compresión medular, radioterapia analgésica, cirugía preventiva y/o analgésica e hipercalcemia).
Las guías de expertos y sociedades médicas, en particular la European Society for Medical Oncology en 2014 y luego en 2016, recomendaban el uso de agentes antirresortivos (bifosfonatos o denosumab) para prevenir los ERE, atenuar el dolor y mejorar la calidad de vida, y disminuir el impacto médico-económico de este importante sitio metastásico. Denosumab recibió la autorización de comercialización en Francia en 2011 como agente antirresorción de metástasis óseas para retrasar la aparición de SRE en pacientes con cáncer de pulmón.
La inmunoterapia, en particular los inhibidores de puntos de control inmunitarios, como nivolumab (anti-muerte programada-1), se ha convertido recientemente en una parte integral del arsenal terapéutico contra los NSCLC. Nivolumab recibió la autorización de comercialización basada en los ensayos de fase III CHECKMATE 017 (CPNM de células escamosas) y CHECKMATE 057 (CPNM de células no escamosas) frente a docetaxel, después del ensayo de fase II CHECKMATE 063.
La combinación denosumab-nivolumab se usa comúnmente en la práctica actual, pero no se ha evaluado prospectivamente. El objetivo de este ensayo es evaluar la combinación de denosumab y nivolumab en segunda línea de NSCLC con metástasis óseas.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Las metástasis óseas son frecuentes en el Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC), afectando al 30-65% de los pacientes, según las series. Ocurren con mayor frecuencia durante la progresión de la enfermedad (59,7% en el ensayo del French Lung Cancer Group). La frecuencia de eventos relacionados con el esqueleto (SRE) (fracturas patológicas, compresión medular, radioterapia analgésica, cirugía preventiva y/o analgésica e hipercalcemia) es alta. Se piensa que más de la mitad de los pacientes con metástasis óseas tendrán al menos 1 SRE, con tasas que oscilan entre el 55% y el 62%.
Las guías de expertos y sociedades médicas, en particular la European Society for Medical Oncology en 2014 y luego en 2016, recomendaban el uso de agentes antirresortivos (bifosfonatos o denosumab) para prevenir los ERE, atenuar el dolor y mejorar la calidad de vida, y disminuir el impacto médico-económico de este importante sitio metastásico.
Denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado. Imita la acción de la osteoprotegerina (OPG), inhibiendo así la osteoclastogénesis al bloquear la unión del receptor activador del factor nuclear kappaB (RANK) a su ligando (RANKL), interrumpiendo así el círculo vicioso entre las células tumorales y el hueso. RANK es una proteína transmembrana expresada en osteoclastos, y su ligando, RANKL, es soluble y secretado por osteoblastos. Denosumab recibió la autorización de comercialización en Francia en 2011 como agente antirresorción de metástasis óseas para retrasar la aparición de SRE en pacientes con cáncer de pulmón. Se han publicado los resultados de 3 estudios de fase III que evalúan el lugar de denosumab frente al ácido zoledrónico. Los cánceres de pulmón se incluyeron en el ensayo que examinó los tumores sólidos (aparte de los de mama y próstata) y el mieloma múltiple, y representaron el 40 % de la población. En un análisis de no inferioridad, se alcanzó el objetivo principal con denosumab prolongando aproximadamente 4 meses el tiempo hasta el primer SRE (20,6 frente a 16,3 meses, cociente de riesgos instantáneos 0,84 [95% intervalo de confianza 0,71-0,98] p=0,0007). En el subgrupo de cáncer de pulmón, esta diferencia no alcanzó significación (razón de riesgo 0,85 [intervalo de confianza del 95%: 0,65-1,12]). Por el contrario, el análisis exploratorio de ese subgrupo mostró una supervivencia global prolongada en 1,2 meses para el brazo de denosumab frente al ácido zoledrónico (8,9 frente a 7,7 meses, cociente de riesgos instantáneos de 0,8 [intervalo de confianza del 95 %: 0,67-0,95]). p=0,01).
La inmunoterapia, en particular los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICPI, por sus siglas en inglés), como nivolumab (anti-muerte programada 1 (PD-1)), se ha convertido recientemente en una parte integral del arsenal terapéutico contra los NSCLC. Nivolumab recibió la autorización de comercialización basada en los ensayos de fase III CHECKMATE 017 (CPNM de células escamosas) y CHECKMATE 057 (CPNM de células no escamosas) frente a docetaxel, después del ensayo de fase II CHECKMATE 063. La búsqueda de un biomarcador predictivo de la respuesta a la inmunoterapia es cada vez más crucial para no exponer a los pacientes que corren el riesgo de una hiperprogresión temprana del cáncer. El marcaje inmunohistoquímico del ligando PD-1 (PD-L1) en células tumorales (± infiltrando el estroma) es el biomarcador más estudiado y fiable. Conocer su estado se ha vuelto indispensable en los ensayos de inmunoterapia porque una PD-L1 elevada se ha correlacionado con una mejor respuesta. La prescripción de nivolumab de segunda línea no está condicionada por el estado de PD-L1 porque esos ensayos no habían previsto la estratificación según el estado de este criterio. Sin embargo, el análisis post-hoc de PD-L1 en el ensayo CHECKMATE 057 sobre NSCLC de células no escamosas mostró una supervivencia general prolongada para pacientes con tumores positivos para PD-L1, ya sea que el umbral de positividad fuera del 1 %, 5 % o 10 %. Por lo tanto, conocer el estado de PD-L1 es necesario para interpretar los resultados de los ensayos de inmunoterapia.
El sistema RANK-RANKL se estudió en modelos preclínicos de osteoinmunología. La expresan determinadas células, en particular las presentadoras de antígenos, como las células dendríticas o los linfocitos, esenciales para la función de inmunidad adaptativa solicitada por la inmunoterapia. Forma parte de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF-R) y está implicado en las interacciones entre las células dendríticas y los linfocitos. El papel de RANK-RANKL en el desarrollo y la función de las células T reguladoras (Tregs) sigue sin dilucidarse. La información sobre la interacción del sistema RANK-RANKL y la inmunidad adaptativa obtenida con los modelos preclínicos es discordante y escasa. Un caso clínico de un paciente con metástasis óseas de melanoma tratado con denosumab e ipilimumab (ICPI del tipo anti-citotóxico T-lymphocyte antigen 4) obtuvo un resultado carcinológico prometedor, sin ningún signo de interacción deletérea.
El objetivo de este ensayo es evaluar la combinación de denosumab y nivolumab en segunda línea de NSCLC con metástasis óseas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Aix-en-Provence, Francia, 13616
- CH du Pays D'Aix
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Angers, Francia, 49033
- CHU Angers
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Beauvais, Francia, 60021
- Centre Hospitalier de Beauvais
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Bourg-en-Bresse, Francia, 01012
- Centre hospitalier Fleyriat
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Brest, Francia, 29609
- CHU Morvan - Institut de Cancérologie et d'Hématologie
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Créteil, Francia, 94010
- CH Intercommunal
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Elbeuf, Francia, 76503
- Ch Intercommunal Elbeuf Louvier Val de Reuil
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Gap, Francia, 05000
- CH Intercommunal des Alpes du Sud
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Libourne, Francia, 33505
- Hôpital Robert Boulin
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Limoges, Francia, 87042
- CHU Dupuytren
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Marne-La-Vallée, Francia, 77600
- CH Marne La Vallée
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Marseille, Francia, 13003
- Hopital Europeen
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Marseille, Francia, 13915
- Hopital Nord APHM
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Meaux, Francia, 77108
- CH Meaux
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Perpignan, Francia, 66000
- Centre Catalan d'Oncologie
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Pringy, Francia, 74374
- Ch Annecy-Genevois
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Rennes, Francia, 35033
- CHU Hôpital Pontchailloux
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Rouen, Francia, 76031
- CHU Rouen
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Saint-Denis, Francia, 97411
- CHU La Réunion - Site de Bellepierre
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Saint-Pierre, Francia, 97410
- Groupe Hospitalier Sud Réunion - CHU de la Réunion
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Saint-Priest-en-Jarez, Francia, 42271
- Institut de Cancérologie de la Loire
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Strasbourg, Francia, 67000
- CLCC Paul Strauss
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Tarbes, Francia, 65013
- Centre Hospitalier de Bigorre
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Toulon, Francia, 83041
- Hôpital d'Instruction des Armées Saint-Anne
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Toulon, Francia, 83056
- CHITS Toulon Sainte-Musse
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Versailles, Francia, 78157
- Hôpital André Mignot Centre Hospitalier de Versailles
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Villefranche-sur-Saône, Francia, 69655
- CH Villefranche sur Saone
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- CPCNP en estadio IV comprobado citológica o histológicamente
- Pacientes que recibieron quimioterapia basada en sales de platino de primera línea y recibirán nivolumab de segunda línea;
- Pacientes con metástasis óseas, sintomáticas o no, confirmadas por rayos X, tomografía computarizada, resonancia magnética, tomografía computarizada por emisión de positrones o gammagrafía ósea con tecnecio
- Presencia de al menos 1 lesión diana medible, según los criterios RECIST 1.1, en un sitio no irradiado
- Para NSCLC de células no escamosas, pacientes sin mutación conocida del receptor del factor de crecimiento epidérmico activador, quinasa de linfoma anaplásico (ALK) o translocación de especies reactivas de oxígeno (ROS)-1, o protooncogén B-Raf, serina/treonina quinasa (BRAF V600) mutación
- estado de PD-L1 conocido y expresado como porcentaje de células tumorales; evaluado en el diagnóstico o el estado de expresión de PD-L1 más reciente disponible.
- Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este 0/1
- Esperanza de vida estimada ≥12 semanas
- Ausencia de tumor maligno previo durante los 5 años previos, excepto carcinomas in situ de cuello uterino o carcinomas basocelulares o epidermoides de piel tratados adecuadamente;
Función adecuada del órgano determinada por análisis de laboratorio menos de 7 días antes de la inclusión:
- Función hepática normal: bilirrubina < 1,5× normal (N), alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa
- Función renal (depuración renal de creatinina al menos ≥45 ml/min)
- Función hematológica: número absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L y/o plaquetas ≥100×109/L, hemoglobina ≥8 g/dL
- Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz y anticonceptivos mecánicos durante y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento;
- Los hombres deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 6 meses después del período de tratamiento.
- Se pueden incluir pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas (tratadas o no) O metástasis cerebrales sintomáticas pero adecuadamente tratadas y controladas en el momento de la inscripción (sin o con corticoterapia ≤ 10 mg/día). Se excluye la meningitis carcinomatosa independientemente de la estabilidad clínica.
- Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
- Paciente afiliado o beneficiario del programa nacional de seguro de salud francés
Criterio de exclusión:
- Pacientes previamente tratados con inmunoterapia
- Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas y no controladas
Contraindicaciones para el uso de nivolumab:
- Enfermedad(es) autoinmune(s) previa(s), definida(s) como enfermedad que requirió tratamiento sistémico en el pasado (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
- Neumopatía intersticial difusa previa
- terapia inmunosupresora sistémica; definir como medicación esteroidea a una dosis superior a la prednisona 10 mg/día o equivalente. Para pacientes con gliomas de alto grado deficientes en la reparación de errores de emparejamiento, medicación esteroide concurrente a una dosis superior a la prednisona 20 mg/día o equivalente
Contraindicaciones para el uso de denosumab:
- Estado dental deficiente que requiere un tratamiento especializado inmediato, como cirugía bucal
- Signos previos o actuales de osteonecrosis de la mandíbula/osteomielitis
- Programa de intervención dental invasiva durante el estudio o aún no cicatrizado
- Paciente con sensibilidad conocida a alguno de los productos a administrar durante el estudio
- Administración concomitante de bisfosfonatos
- Hipocalcemia o hipercalcemia grave no corregida
- Condición médica o psicológica que impide el consentimiento informado
- mujer embarazada o en periodo de lactancia
- Resultados de estado de PD-L1 no disponibles
- Participación simultánea del paciente en otro ensayo de investigación clínica
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Combinación denosumab-nivolumab
Ambos fármacos se continuarán hasta la progresión o toxicidad inaceptable y durante un máximo de dos años.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta general (ORR) según la tasa de expresión de PD-L1 (umbral establecido en 1%)
Periodo de tiempo: A los 24 meses
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ORR (Respuestas Completas y Parciales) se expresará como número, porcentaje e intervalo de confianza del 95%, calculado con el método exacto. La evaluación de la TRO, según la tasa de expresión de PD-L1, utilizando los criterios RECIST 1.1, la realizará el investigador de cada centro. Un panel de investigadores del Grupo Francés de Cáncer de Pulmón que se reúne 3 veces al año lo validará mediante una segunda lectura. |
A los 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de control de enfermedades (DCR)
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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La DCR (respuestas completas y parciales + enfermedad estabilizada según los criterios RECIST 1.1) se expresará como número, porcentaje e intervalo de confianza del 95 %, calculado con el método exacto, para toda la población, luego por subgrupos según la expresión PD-L1 tasa y tipo histológico (adenocarcinoma versus de células escamosas).
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hasta 24 meses
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: más de 24 meses
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La supervivencia global a los 24 meses se describirá mediante el método de Kaplan-Meier.
Se utilizarán pruebas de rango logarítmico para analizar los subgrupos según la tasa de expresión de PD-L1 y luego el tipo histológico (adenocarcinoma frente a células escamosas).
Se calcularán las medianas de supervivencia, en la población general y según la tasa de expresión de PD-L1, luego se calculará el tipo histológico (adenocarcinoma versus escamoso).
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más de 24 meses
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: más de 24 meses
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La supervivencia libre de progresión a los 24 meses se describirá con el método de Kaplan-Meier.
Se utilizarán pruebas de rango logarítmico para analizar los subgrupos según la tasa de expresión de PD-L1 y luego el tipo histológico (adenocarcinoma frente a células escamosas).
Se calcularán las medianas de supervivencia libre de progresión, en la población general y según la tasa de expresión de PD-L1, luego se calculará el tipo histológico (adenocarcinoma versus células escamosas).
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más de 24 meses
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Tasa de respuesta general para toda la población
Periodo de tiempo: A los 24 meses
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La Tasa de Respuesta Global a 24 meses (Respuestas Completas y Parciales utilizando los criterios RECIST 1.1) para toda la población, luego según el tipo histológico (adenocarcinoma versus células escamosas) se expresará como número, porcentaje e intervalo de confianza del 95%, calculado con el método exacto.
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A los 24 meses
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Tasa de Respuesta Global según el tipo histológico (adenocarcinoma versus células escamosas)
Periodo de tiempo: A los 24 meses
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La Tasa de Respuesta Global a 24 meses (Respuestas Completas y Parciales utilizando los criterios RECIST 1.1) para toda la población, luego según el tipo histológico (adenocarcinoma versus células escamosas) se expresará como número, porcentaje e intervalo de confianza del 95%, calculado con el método exacto.
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A los 24 meses
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Tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto en meses
Periodo de tiempo: Más de 24 meses
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El tiempo hasta un evento relacionado con el esqueleto se estimará con el método de Kaplan-Meier durante 24 meses de seguimiento. Los Eventos Relacionados con el Esqueleto se definen como fracturas patológicas, compresión medular, radioterapia analgésica, cirugía preventiva y/o analgésica e hipercalcemia. |
Más de 24 meses
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Incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves, muertes y anomalías biológicas
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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Calificado de acuerdo con la terminología NCI CTCAE V4.0
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hasta 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Chantal Decroisette, MD, CH Annecy Genevois
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades óseas
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- Carcinoma Broncogénico
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- Metástasis de neoplasias
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
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- Enfermedades de la médula ósea
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Agentes antineoplásicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Agentes de conservación de la densidad ósea
- Nivolumab
- Denosumab
Otros números de identificación del estudio
- P_2017_007
- 2018-001105-85 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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