手術による左心耳閉鎖-2 (LAACS-2)

標的：

このプロジェクトの全体的な目的は、心房細動に関連する脳損傷から心臓切開手術を受ける患者を生涯にわたって保護することです。

バックグラウンド：

心房細動 (AF) 中の左心耳 (LAA) での血栓の形成は、脳卒中を引き起こす可能性があります (短縮 - 参考文献 1-14)。左心房の血栓形成に由来する脳塞栓症を軽減します。 研究者は LAACS 研究 (clinicaltrial.gov NCT02378116) は、科学界で熱心に求められてきた問題である、脳の虚血性損傷に対する手術中の LAA の閉鎖の保護効果を示す最初の無作為研究です。 1-3 LAACS 試験の結果は、臨床的に重要な脳卒中および無症状の梗塞を含む有益性を示しており、LAACS 群で 5 (5%)、対照群で 14 (16%) の主要なイベントを含む 15 (ハザード比 0.3; 95 % CI: 0.1-0.8、 p=0.02)。 それにもかかわらず、限られた数の患者がLAACS（N 187）で無作為化され、そのうち141人が手順に従った. 予想通り、脳卒中の差は有意ではありませんでした。 したがって、有望ではありますが、開心術中のルーチン手順として LAA の体系的な閉鎖を推奨する前に、より大規模な試験で結果を証明する必要があります。 LAACS2 の主な目的は、そのような手順をサポートするかどうかの証拠を提供することです。

方法:

対象集団は、初回の心臓切開手術を待つ 18 歳以上の患者です。 研究者は、計画された心臓切開手術に加えて、患者がLAAの閉鎖に無作為に割り付けられるオープンな並行研究としてプロジェクトを設計します。 LAA は、コントロール グループで開いたままになります。

包含と無作為化:

患者は、各部門の胸部外科の紹介者の中から特定され、入院前に書面による情報を受け取り、電話で連絡を受けます。 以前に心房細動と診断された患者と診断されていない患者の両方が参加するよう招待されます。 包含および除外基準については（「適格性」を参照）。

抗凝固剤の使用は血栓形成に対する保護を提供するため、患者は抗凝固剤の継続的な使用によって層別化されます。これには、計画された機械弁置換術のある患者が含まれます。

LAAまたはコントロールの閉鎖を超えて、患者は一般的な慣行に従って管理され、リズムコントロールまたは変換手順のための薬物の優先使用に関する制限はありません。

LAA閉鎖の方法:

LAACS 手順は、CABG および弁手術中に心房細動の術中アブレーションを受けている患者に対して日常的に行われています。 それにもかかわらず、不完全な閉鎖は害を及ぼす可能性があるため、LAAの不十分な閉鎖は大きな懸念事項です。 したがって、実験 16,17 および臨床研究 18,19 は、単一の縫合糸 2,19,20 ではなく、クリップ装置による LAA の閉鎖の有効性を支持しています。 AtriClip デバイスを使用した臨床前研究では、少なくとも処置後の最初の 90 日間は完全に閉塞されています 18,21。 したがって、LAACS 2 試験における LAA 閉鎖の標準的な手順は、AtriClip デバイス (AtriCure Inc.、West Chester、Ohio、USA) を使用することです。

組織、血液、尿サンプル:

手術中、すべての患者から右心耳 (約 3 g) から生検を採取し、患者が LAACS を受けていない場合は LAA (約 1 g) から採取します。 さらに、手術中に約 15 mL の静脈血と 30 mL の尿が採取されます。

すべてのサンプルはすぐに液体窒素で凍結し、ドライアイスで-80 °C の冷凍庫に移します。 サンプルは、最後のサンプルが抽出されたときに分析されます。

ファローアップ：

参加者は、研究が終了するまで、少なくとも2年間追跡されます。 フォローアップは、患者の病院記録との年次連絡、および医療記録が入手できない場合の電話連絡に基づいています。

各サイトの最初の 10 人の参加者は、閉鎖の質を評価するために、手術の 1 年後に画像検査に参加するよう招待されます。 イメージングは​​、サイトで利用可能なイメージング施設に応じて、食道心エコー検査またはコンピューター断層撮影スキャンになります。

手術後、退院前に心房細動を発症したすべての患者で、追跡調査の最初の年の終わりまでに心房細動の再発が記録されていない場合は、長期の継続的な外来心拍リズムモニタリングに参加するように招待されます（Holter for少なくとも 7 日間）。

患者は、追加のイメージングおよびホルターモニタリングへの参加を拒否し、フォローアップのために研究にとどまる場合があります。

さらに、LAA 閉鎖の完全性を評価するために、サイトは、左心耳の閉鎖を受け、脳卒中を経験した患者に対して心臓の同等のイメージングを実行するように要求されます。

AFの定義とAFの再発:

手術後数日から退院までの AF 発症が、臨床現場で検出された場合は、「手術中の AF」と見なされます。 手術後の最初の 3 か月間に検出された AF の再発は「早期再発」と見なされ、臨床現場で検出された手術後 3 か月を超えて再発したものは「後期再発」と見なされます。 この研究でホルターモニタリングを受けている患者では、30 秒以上の AF の発生は、AF 再発の診断と見なされます。

主要エンドポイントの脳卒中と軽度の脳卒中 (一過性脳虚血) の検出力計算:

脳卒中の発生率は、心臓手術後の数年間で 1 ～ 5% です 7,22-24。 チャンら。 PCI と CABG (SYNTAX、BEST、および PRECOMBAT 試験から) 後の転帰を比較する研究からプールされたデータは、冠動脈バイパス手術後の最初の 3 年間で 3.7% の脳卒中発生率の推定値を提供します 25。 LAACS 研究では、LAA の外科的閉鎖を受けた患者の脳卒中の発生率は 3.2% (n 64 人中 3 人) でしたが、LAA が開いたままの対照患者では、脳卒中の発生率は 3 回の手術後 11.3% (n 77 人中 8 人) でした。 ,6 追跡調査の中央値。 無作為化されていない研究では、血栓塞栓症のリスクが 33% 減少したことが報告されています。

有意水準 0.05 および検出力 90% の LAACS 試験で対応する削減を 3 年間で達成するには、各グループに 600 人の患者を含める必要があります (手動および Web 計算機 www.biomath.info/power を使用して計算)。 /chsq.htm、 www.dssresearch.com、 および www.optimizely.com ）。

LAAの閉鎖により、60％の相対リスク低減が妥当であるとみなしました。 両側有意水準 0.05、検出力 90%、観測時間 2 年のカイ 2 乗近似 (2 つの独立した二項比率の比較) を使用するバランスのとれた計画 (1:1) では、必要なサンプル サイズは次のとおりです。 1302. 予想外の術中所見により、外科医が割り当てられた治療から逸脱する可能性があり、主要な結果は競合するリスクとして死亡する可能性があるため、10％の「ドロップアウト」率を含めます。 合計で、1,500 人の患者を無作為化する必要があります。

2 年間の追跡後、39 (651*6.0%) および 16 (651*2.4%) 主要なイベントは、それぞれコントロール グループと LAA 閉鎖グループで予想されます。 2 年間の追跡調査後に 55 の主要なイベントが発生しなかった場合、試験は延長される可能性があります。

運営委員会は、1500 人の患者が含まれる前に 55 件を超えるイベントが発生した場合、試験への登録を継続するかどうかを決定します。 同様に、委員会は、最後の無作為化された患者を 2 年間追跡した後に発生した主要なイベントが 55 未満の場合、含まれる患者の数を増やすかどうかを決定します。

LAACS手順の害に対する電力計算：

不完全な LAA 閉鎖は、生来の LAA 表面よりも血栓形成性の表面をもたらす可能性があります.2,19,20 不完全なLAA閉鎖に関連する脳卒中の相対リスクは、完全なLAA閉鎖と比較して10〜25％と推定されています.13,35 したがって、研究者は、LAACS2 研究の 359 から 1455 人の患者を含む LAACS2 で同等の問題が発生するかどうかを、90% の検出力と 0.05 の有意水準で評価できます。 したがって、治験責任医師が含めることを計画している 2,000 人の患者は、主要評価項目について計算されたように、手順の害の可能性を評価するのに十分なはずです。

事前に指定されたサブスタディ wavECG サブスタディでは、術前の Myovista 心電図 (HeartScienc-es、テキサス州サウスレイク、米国) を利用して、連続した患者の拡張機能障害を診断し、これらの指標が (1) 術後の心房細動および (2) 術後の現在の予測モデルを改善できるかどうかを評価します。 TIAを含む脳卒中。 予想される患者数は 300 人です。

バイオマーカーサブスタディでは、患者のサブグループの血液、尿、および心房組織サンプルを評価して、(1)術後AFおよび(2)TIAを含む術後脳卒中の発症に関連する心房性心筋症の全身的徴候を調査します。 予想される75人の患者が登録されます。

画像検査サブスタディでは、画像検査施設の利用可能性に応じて、心エコー検査、CT、または MRI を利用して、各部位から 10 人の連続した患者のサブグループにおける LAA 閉鎖の質を評価します。 さらに、TIA を含む虚血性脳卒中を発症した LAA 閉鎖患者には、LAA 閉鎖の画像制御が推奨されます。 予想される 50 人の患者が登録されます。

ホルターサブスタディは、手術から退院までに新たに心房細動を発症した患者で実施され、フォローアップの終わりに近づいても心房細動の別のエピソードが記録されていません。 選択されたサイトからの患者は、無症候性の再発性心房細動の負担を評価するために、長期の継続的な外来心拍リズムモニタリングに参加するよう招待されます。 予想される 100 人の患者が登録されます。