Verschluss des linken Vorhofohrs durch Operation-2 (LAACS-2)

Ziel:

Das übergeordnete Ziel des Projekts besteht darin, Patienten, die sich einer Operation am offenen Herzen unterziehen, einen lebenslangen Schutz vor Hirnschäden im Zusammenhang mit Vorhofflimmern zu bieten.

Hintergrund:

Die Bildung von Thromben im linken Vorhofohr (LAA) während Vorhofflimmern (AF) kann Schlaganfälle hervorrufen (gekürzt - Referenzen 1-14). Verringerung von zerebralen Embolien durch Thrombusbildung im linken Vorhof. Die Prüfärzte führten die LAACS-Studie durch (clinicaltrial.gov NCT02378116), um diese Hypothese zu testen, die die erste randomisierte Studie ist, die eine schützende Wirkung des Verschlusses des LAA während einer Operation gegen ischämische Schädigung des Gehirns zeigt, eine Frage, die in der wissenschaftlichen Gemeinschaft eifrig gesucht wurde. 1-3 Die Ergebnisse der LAACS-Studie zeigen einen Nutzen, einschließlich klinisch signifikanter Schlaganfälle und stiller Infarkte, 15 mit 5 (5 %) primären Ereignissen in der LAACS-Gruppe und 14 (16 %) in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio 0,3; 95 % KI: 0,1-0,8, p = 0,02). Dennoch wurde eine begrenzte Anzahl von Patienten in LAACS (N 187) randomisiert, von denen 141 das Verfahren befolgten. Erwartungsgemäß waren die Unterschiede beim Schlaganfall nicht signifikant. Daher sollten die Ergebnisse trotz ermutigender Ergebnisse in einer größeren Studie nachgewiesen werden, bevor ein systematischer Verschluss des LAA als Routineverfahren während einer Operation am offenen Herzen empfohlen werden kann. Der Hauptzweck von LAACS2 besteht darin, Beweise dafür zu liefern, ob ein solches Verfahren unterstützt wird oder nicht.

Methoden:

Die Zielgruppe sind Patienten über 18 Jahre, die auf ihre erstmalige Operation am offenen Herzen warten. Die Forscher konzipieren das Projekt als offene, parallele Studie, in der die Patienten zusätzlich zu einer geplanten Operation am offenen Herzen für den Verschluss des LAA randomisiert werden. Die LAA bleibt in der Kontrollgruppe offen.

Inklusion und Randomisierung:

Die Patienten werden unter den Zuweisungen für die Thoraxchirurgie in den jeweiligen Abteilungen identifiziert und vor ihrer Aufnahme schriftlich informiert und telefonisch kontaktiert. Sowohl Patienten mit als auch ohne Vorhofflimmern-Diagnose werden zur Teilnahme eingeladen. Einschluss- und Ausschlusskriterien (siehe „Berechtigung“).

Da die Anwendung von Antikoagulantien einen Schutz vor Thrombusbildung bietet, werden die Patienten durch die kontinuierliche Anwendung von Antikoagulanzien, einschließlich Patienten mit geplantem mechanischen Klappenersatz, in Blöcken von 16 Patienten stratifiziert, die 1:1 in jeder Schicht randomisiert werden.

Über die Schließung des LAA oder die Kontrolle hinaus werden die Patienten gemäß allgemeiner Praxis behandelt, ohne Einschränkungen hinsichtlich der bevorzugten Verwendung von Medikamenten zur Rhythmuskontrolle oder Umstellungsverfahren.

Methode des LAA-Verschlusses:

Das LAACS-Verfahren wird routinemäßig bei Patienten durchgeführt, die sich einer peroperativen Ablation wegen Vorhofflimmerns während CABG- und Klappenoperationen unterziehen. Dennoch ist ein unzureichender Verschluss des LAA von großer Bedeutung, da ein unvollständiger Verschluss sogar schädlich sein kann3. Dementsprechend unterstützen experimentelle 16,17 und klinische Studien 18,19 die Wirksamkeit des Verschlusses des LAA mit einer Clip-Vorrichtung anstelle einer einzelnen Naht 2,19,20. Vorklinische Studien mit dem AtriClip-Gerät weisen zumindest in den ersten 90 Tagen nach dem Eingriff eine vollständige Okklusion auf 18,21. Daher ist das Standardverfahren für den LAA-Verschluss in der LAACS-2-Studie die Verwendung von AtriClip-Geräten (AtriCure Inc., West Chester, Ohio, USA).

Gewebe-, Blut- und Urinproben:

Während der Operation wird bei allen Patienten eine Biopsie aus dem rechten Herzohr (ca. 3 g) und bei Patienten ohne LAACS aus dem LAA (ca. 1 g) entnommen. Außerdem werden während der Operation etwa 15 ml venöses Blut und 30 ml Urin entnommen.

Alle Proben werden sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren und auf Trockeneis zu einem -80 °C Gefrierschrank transportiert. Die Proben werden analysiert, wenn die letzte Probe gezogen wurde.

Nachverfolgen:

Die Teilnehmer werden mindestens zwei Jahre lang bis zum Ende der Studie begleitet. Die Nachsorge basiert auf dem jährlichen Kontakt mit den Krankenhausakten der Patienten und dem Telefonkontakt, wenn keine Krankenakten verfügbar sind.

Die ersten 10 Teilnehmer an jedem Standort werden eingeladen, ein Jahr nach der Operation an einer Bildgebungsstudie teilzunehmen, um die Qualität des Verschlusses zu beurteilen. Die Bildgebung wird je nach den am Standort verfügbaren Bildgebungseinrichtungen eine Ösophagus-Echokardiographie oder ein Computertomographie-Scan sein.

Alle Patienten mit Auftreten von Vorhofflimmern nach der Operation, vor der Entlassung, bei denen bis zum Ende des ersten Jahres der Nachsorge kein Wiederauftreten von Vorhofflimmern festgestellt wurde, werden eingeladen, an einer langfristigen kontinuierlichen ambulanten Herzrhythmusüberwachung teilzunehmen (Holter for mindestens sieben Tage).

Die Patienten können die Teilnahme an der zusätzlichen Bildgebung und Holter-Überwachung ablehnen und zur Nachsorge in der Studie bleiben.

Darüber hinaus werden die Zentren aufgefordert, bei Patienten, die sich einem Verschluss des linken Vorhofohrs unterzogen und einen Schlaganfall erlitten haben, eine äquivalente Bildgebung des Herzens durchzuführen, um die Vollständigkeit des LAA-Verschlusses zu beurteilen.

Definition von Vorhofflimmern und Wiederauftreten von Vorhofflimmern:

Ein klinisch festgestelltes Vorhofflimmern in den Tagen nach der Operation bis zur Entlassung wird als „peroperatives Vorhofflimmern“ betrachtet. Ein Wiederauftreten von Vorhofflimmern, das während der ersten drei Monate nach der Operation festgestellt wird, wird als „frühes Wiederauftreten“ betrachtet, und ein Wiederauftreten nach mehr als drei Monaten nach der Operation, das im klinischen Umfeld festgestellt wird, wird als „spätes Wiederauftreten“ betrachtet. Bei Patienten, die sich in der Studie einer Holter-Überwachung unterziehen, gilt das Auftreten von Vorhofflimmern für 30 Sekunden oder länger als diagnostisch für ein erneutes Vorhofflimmern.

Leistungsberechnung für den primären Endpunkt Schlaganfall und leichten Schlaganfall (transitorische zerebrale Ischämie):

Schlaganfälle haben eine Inzidenz von 1-5 % in den Jahren nach einer Herzoperation 7,22-24. Chang et al. gepoolte Daten aus Studien zum Vergleich der Ergebnisse nach PCI und CABG (aus den SYNTAX-, BEST- und PRECOMBAT-Studien), die eine Schätzung von 3,7 % Schlaganfallinzidenz in den ersten drei Jahren nach koronaren Bypass-Operationen liefern 25. In der LAACS-Studie betrug die Inzidenz von Schlaganfällen 3,2 % (3 von n 64) bei Patienten, die sich einem chirurgischen Verschluss des LAA unterzogen, während bei Kontrollpatienten, bei denen der LAA offen blieb, die Schlaganfallinzidenz 11,3 % (8 von n 77) nach 3 betrug ,6 Median-Follow-up. Eine nicht-randomisierte Studie berichtete von einer 33-prozentigen Verringerung des Risikos thromboembolischer Ereignisse.

Um eine entsprechende Reduktion in der LAACS-Studie mit einem Signifikanzniveau von 0,05 und 90 % Power über drei Jahre zu erreichen, müssten 600 Patienten in jede Gruppe aufgenommen werden (manuell berechnet und mit Webrechnern www.biomath.info/power /chsq.htm, www.dssresearch.com, und www.optimizely.com ).

Wir hielten eine relative Risikoreduktion von 60 % mit LAA-Verschluss für plausibel. In einem ausgewogenen Design (1:1), mit einer Chi-Quadrat-Approximation (Vergleich zweier unabhängiger Binomialanteile) mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 und einer Power von 90 % und zwei Jahren Beobachtungszeit beträgt die benötigte Stichprobengröße 1302. Wir schließen eine „Drop-out“-Rate von 10 % ein, da unerwartete intraoperative Befunde den Chirurgen dazu veranlassen können, von der zugewiesenen Behandlung abzuweichen, und das primäre Ergebnis dem Tod als konkurrierendem Risiko unterliegt. Insgesamt sollten 1.500 Patienten randomisiert werden.

Nach zweijähriger Nachbeobachtung 39 (651*6,0 %) und 16 (651*2,4%) primäre Ereignisse werden in der Kontroll- bzw. der LAA-Closure-Gruppe erwartet. Die Studie kann verlängert werden, wenn nach zwei Jahren Nachbeobachtung nicht 55 primäre Ereignisse aufgetreten sind.

Der Lenkungsausschuss entscheidet, ob die Studie mit der Rekrutierung fortgesetzt werden soll, wenn mehr als 55 Ereignisse aufgetreten sind, bevor 1500 Patienten eingeschlossen wurden. Ebenso entscheidet der Ausschuss, ob die Anzahl der eingeschlossenen Patienten erhöht wird, wenn weniger als 55 primäre Ereignisse aufgetreten sind, nachdem der letzte randomisierte Patient zwei Jahre lang nachbeobachtet wurde.

Schadensberechnung des LAACS-Verfahrens:

Ein unvollständiger LAA-Verschluss kann zu einer thrombogeneren Oberfläche führen als die angeborene LAA-Oberfläche.2,19,20 Das relative Schlaganfallrisiko im Zusammenhang mit einem unvollständigen LAA-Verschluss wurde auf 10 bis 25 % im Vergleich zu denen mit vollständigem LAA-Verschluss geschätzt.13,35 Dementsprechend können die Prüfärzte mit einer Aussagekraft von 90 % und einem Signifikanzniveau von 0,05 bewerten, ob ein äquivalentes Problem in der LAACS2-Studie auftritt, einschließlich zwischen 359 und 1455 Patienten in der LAACS2-Studie. Daher sollten die 2000 Patienten, die die Prüfärzte einzubeziehen planen, wie für den primären Endpunkt berechnet, ausreichen, um den möglichen Schaden des Verfahrens zu bewerten.

Vorgegebene Teilstudien Die wavECG-Teilstudie verwendet ein präoperatives Myovista-Elektrokardiogramm (HeartSciences, Southlake, Texas, USA), um diastolische Dysfunktion bei aufeinanderfolgenden Patienten zu diagnostizieren, und wird bewerten, ob diese Indizes die aktuellen Vorhersagemodelle von (1) postoperativem Vorhofflimmern und (2) postoperativem Vorhofflimmern verbessern können Schlaganfall einschließlich TIA. Es werden voraussichtlich 300 Patienten aufgenommen.

Die Biomarker-Teilstudie wird Blut-, Urin- und atriale Gewebeproben in einer Untergruppe von Patienten untersuchen, um systemische Anzeichen einer atrialen Kardiomyopathie im Zusammenhang mit der Entwicklung von (1) postoperativem Vorhofflimmern und (2) postoperativem Schlaganfall, einschließlich TIA, zu untersuchen. Es werden voraussichtlich 75 Patienten aufgenommen.

Die bildgebenden Teilstudien werden die Qualität von LAA-Verschlüssen in einer Untergruppe von zehn aufeinanderfolgenden Patienten von jedem Standort unter Verwendung von Echokardiographie, CT oder MRT gemäß der Verfügbarkeit von Bildgebungseinrichtungen bewerten. Darüber hinaus wird die bildgebende Kontrolle des LAA-Verschlusses bei Patienten mit LAA-Verschluss empfohlen, die einen ischämischen Schlaganfall, einschließlich TIA, entwickeln. Voraussichtlich werden 50 Patienten aufgenommen.

Die Holter-Unterstudie wird bei Patienten mit neu aufgetretenem Vorhofflimmern von der Operation bis zur Entlassung durchgeführt, und bei denen gegen Ende der Nachbeobachtung keine weitere Episode von Vorhofflimmern aufgezeichnet wurde. Patienten ausgewählter Zentren werden eingeladen, an einer langfristigen kontinuierlichen ambulanten Herzrhythmusüberwachung teilzunehmen, um die Belastung durch subklinisches rezidivierendes Vorhofflimmern zu beurteilen. Es werden voraussichtlich 100 Patienten aufgenommen.