Chiusura dell'appendice atriale sinistra mediante intervento chirurgico-2 (LAACS-2)

Scopo:

L'obiettivo generale del progetto è quello di fornire una protezione permanente contro i danni cerebrali legati alla fibrillazione atriale, ai pazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto.

Sfondo:

La formazione di trombi nell'appendice dell'atrio sinistro (LAA) durante la fibrillazione atriale (FA) può provocare ictus, (accorciato - riferimenti 1-14) L'ipotesi dei ricercatori è che la chiusura sistematica dell'atrio LAA, oltre alla prevista chirurgia a cuore aperto, può ridurre le embolie cerebrali derivate dalla formazione di trombi nell'atrio sinistro. I ricercatori hanno eseguito lo studio LAACS (clinicaltrial.gov NCT02378116) per testare questa ipotesi, che è il primo studio randomizzato che mostra un effetto protettivo della chiusura della LAA durante l'intervento chirurgico, contro il danno ischemico del cervello, una questione che è stata ricercata con entusiasmo nella comunità scientifica. 1-3 I risultati dello studio LAACS dimostrano un beneficio che include ictus clinicamente significativo e infarti silenti, 15 con 5 (5%) eventi primari nel gruppo LAACS e 14 (16%) nel gruppo di controllo (rapporto di rischio 0,3; 95 % IC: 0,1-0,8, p=0,02). Tuttavia, un numero limitato di pazienti è stato randomizzato in LAACS (N 187) di cui 141 hanno seguito la procedura. Prevedibilmente, le differenze sull'ictus non erano significative. Pertanto, sebbene incoraggianti, i risultati dovrebbero essere dimostrati in uno studio più ampio, prima che una chiusura sistematica della LAA possa essere raccomandata come procedura di routine durante la chirurgia a cuore aperto. Lo scopo principale di LAACS2 è quello di fornire prove a supporto o meno di tale procedura.

Metodi:

La popolazione target è quella dei pazienti di età superiore ai 18 anni, che attendono il loro primo intervento chirurgico a cuore aperto. I ricercatori progettano il progetto come uno studio aperto e parallelo in cui i pazienti saranno randomizzati alla chiusura della LAA, oltre alla prevista chirurgia a cuore aperto. La LAA rimarrà aperta nel gruppo di controllo.

Inclusione e randomizzazione:

I pazienti vengono individuati tra i referenti per la chirurgia toracica nei rispettivi reparti e riceveranno informazioni scritte e contattati telefonicamente prima del loro ricovero. Entrambi i pazienti con e senza precedente diagnosi di FA saranno invitati a partecipare. Per i criteri di inclusione ed esclusione (vedi 'ammissibilità').

Poiché l'uso di anticoagulanti fornisce protezione contro la formazione di trombi, i pazienti saranno stratificati in base all'uso continuo di farmaci anticoagulanti, che include pazienti con sostituzione meccanica della valvola pianificata, in blocchi di 16 pazienti randomizzati 1:1 in ciascuno strato.

Oltre alla chiusura della LAA o al controllo, i pazienti saranno gestiti secondo la medicina generale, senza restrizioni sull'uso preferito di farmaci per il controllo del ritmo o procedure di conversione.

Metodo di chiusura LAA:

La procedura LAACS viene eseguita di routine su pazienti sottoposti ad ablazione peroperatoria per FA durante interventi di CABG e valvole. Ciononostante, la chiusura insufficiente della LAA è motivo di grave preoccupazione, in quanto una chiusura incompleta potrebbe persino essere dannosa3. Di conseguenza, gli studi sperimentali 16,17 e clinici 18,19 supportano l'efficacia della chiusura della LAA con un dispositivo a clip piuttosto che con una singola sutura 2,19,20. Gli studi pre-clinici che utilizzano il dispositivo AtriClip hanno un'occlusione completa, almeno, per i primi 90 giorni successivi alla procedura 18,21. Pertanto, la procedura standard per la chiusura della LAA nello studio LAACS 2 utilizza i dispositivi AtriClip (AtriCure Inc., West Chester, Ohio, USA).

Campioni di tessuto, sangue e urina:

Durante l'operazione, a tutti i pazienti viene prelevata una biopsia dall'appendice atriale destra (circa 3 g) e dalla LAA (circa 1 g) se i pazienti sono LAACS in corso. Inoltre, durante l'intervento chirurgico vengono prelevati circa 15 ml di sangue venoso e 30 ml di urina.

Tutti i campioni vengono immediatamente congelati in azoto liquido e trasportati su ghiaccio secco in un congelatore a -80 °C. I campioni saranno analizzati quando l'ultimo campione sarà stato prelevato.

Seguito:

I partecipanti saranno seguiti per almeno due anni, fino alla fine dello studio. Il follow-up si basa sul contatto annuale con le cartelle cliniche dei pazienti e sul contatto telefonico, se le cartelle cliniche non sono disponibili.

I primi 10 partecipanti in ciascun sito saranno invitati a partecipare a uno studio di imaging, un anno dopo l'operazione, per valutare la qualità della chiusura. L'imaging sarà l'ecocardiografia dell'esofago o una scansione di tomografia computerizzata, in base alle strutture di imaging disponibili nel sito.

Tutti i pazienti con insorgenza di fibrillazione atriale dopo l'intervento, prima della dimissione, in cui non è stata registrata recidiva di fibrillazione atriale entro la fine del primo anno di follow-up saranno invitati a partecipare al monitoraggio ambulatoriale continuo a lungo termine del ritmo cardiaco (Holter per almeno sette giorni).

I pazienti possono rifiutarsi di partecipare all'imaging aggiuntivo e al monitoraggio Holter e rimanere nello studio per il follow-up.

Inoltre, ai centri è richiesto di eseguire immagini equivalenti del cuore su pazienti che hanno subito la chiusura dell'appendice atriale sinistra e hanno subito ictus, per valutare la completezza della chiusura dell'atrio sinistro.

Definizione di FA e recidiva di FA:

L'insorgenza di FA nei giorni successivi all'intervento, fino alla dimissione, rilevata in ambito clinico è considerata “FA peroperatoria”. Le recidive di FA rilevate durante i primi tre mesi successivi all'intervento sono considerate "recidive precoci" e le recidive oltre i tre mesi dall'intervento rilevate in ambito clinico sono considerate "recidive tardive". Nei pazienti sottoposti a monitoraggio Holter nello studio, l'insorgenza di fibrillazione atriale per 30 secondi o più sarà considerata diagnostica per recidiva di fibrillazione atriale.

Calcolo della potenza per ictus endpoint primario e ictus minore (ischemia cerebrale transitoria):

L'ictus ha un'incidenza dell'1-5% negli anni successivi all'intervento al cuore7,22-24. Chang et al. dati raccolti da studi che confrontano gli esiti dopo PCI e CABG (dagli studi SYNTAX, BEST e PRECOMBAT), che forniscono una stima del 3,7% di incidenza di ictus nei primi tre anni dopo le operazioni di by-pass coronarico 25. Nello studio LAACS, l'incidenza di ictus è stata del 3,2% (3 su n 64) nei pazienti sottoposti a chiusura chirurgica della LAA, mentre nei pazienti di controllo in cui la LAA è rimasta aperta, l'incidenza di ictus è stata dell'11,3% (8 su n 77) dopo 3 ,6 follow-up mediano. Uno studio non randomizzato ha riportato una riduzione del rischio di eventi tromboembolici del 33%.

Per ottenere una riduzione corrispondente nello studio LAACS, con un livello di significatività di 0,05 e 90% di potenza, in tre anni, sarebbe necessario includere 600 pazienti in ciascun gruppo (calcolato manualmente e utilizzando calcolatori web www.biomath.info/power /chsq.htm, www.dssresearch.com, e www.optimizely.com ).

Abbiamo ritenuto plausibile una riduzione del rischio relativo del 60% con la chiusura della LAA. In un disegno bilanciato (1:1), con un'approssimazione Chi-quadro (confronto di due proporzioni binomiali indipendenti) con un livello di significatività bilaterale di 0,05 e una potenza del 90%, e due anni di tempo di osservazione, la dimensione del campione necessaria è 1302. Includiamo un tasso di "abbandono" del 10%, poiché risultati intraoperatori imprevisti possono indurre i chirurghi a deviare dal trattamento assegnato e l'esito primario è soggetto alla morte come rischio concorrente. In totale, dovrebbero essere randomizzati 1.500 pazienti.

Dopo due anni di follow-up, 39 (651*6,0%) e 16 (651*2,4%) gli eventi primari sono attesi rispettivamente nei gruppi di controllo e di chiusura LAA. Lo studio può essere esteso se 55 eventi primari non si sono verificati dopo due anni di follow-up.

Il comitato direttivo deciderà se lo studio debba continuare l'arruolamento se si sono verificati più di 55 eventi prima che fossero inclusi 1500 pazienti. Allo stesso modo, il comitato deciderà se aumentare il numero di pazienti inclusi se si sono verificati meno di 55 eventi primari dopo che l'ultimo paziente randomizzato è stato seguito per due anni.

Calcolo della potenza ai danni della procedura LAACS:

La chiusura incompleta della LAA può rendere una superficie più trombogenica rispetto alla superficie innata della LAA.2,19,20 Il rischio relativo di ictus correlato alla chiusura incompleta della LAA è stato stimato tra il 10 e il 25% rispetto a quelli con chiusura completa della LAA.13,35 Di conseguenza, i ricercatori possono valutare se si verifica un problema equivalente nel LAACS2, compresi tra 359 e 1455 pazienti nello studio LAACS2, con una potenza del 90% e un livello di significatività di 0,05. Pertanto, i 2000 pazienti che i ricercatori intendono includere, calcolati per l'endpoint primario, dovrebbero essere sufficienti per valutare il possibile danno della procedura.

Sottostudi prespecificati Il sottostudio wavECG utilizza un elettrocardiogramma Myovista preoperatorio (HeartScienc-es, Southlake, Texas, USA) per diagnosticare la disfunzione diastolica in pazienti consecutivi e valuterà se questi indici possono migliorare gli attuali modelli di previsione di (1) FA postoperatoria e (2) postoperatoria ictus incluso TIA. Saranno arruolati circa 300 pazienti.

Il sottostudio sui biomarcatori valuterà campioni di sangue, urina e tessuto atriale in un sottogruppo di pazienti per esplorare i segni sistemici di cardiomiopatia atriale associati allo sviluppo di (1) FA postoperatoria e (2) ictus postoperatorio, incluso il TIA. Saranno arruolati 75 pazienti previsti.

I sottostudi di imaging valuteranno la qualità delle chiusure LAA in un sottogruppo di dieci pazienti consecutivi da ciascun sito utilizzando l'ecocardiografia, la TC o la risonanza magnetica in base alla disponibilità delle strutture di imaging. Inoltre, il controllo delle immagini delle chiusure LAA è raccomandato nei pazienti con chiusura LAA che sviluppano ictus ischemico, compreso il TIA. Verranno arruolati 50 pazienti previsti.

Il sottostudio Holter sarà condotto in pazienti con FA di nuova insorgenza dall'intervento chirurgico fino alla dimissione e in cui non è stato registrato un altro episodio di FA in prossimità della fine del follow-up. I pazienti provenienti da siti selezionati saranno invitati a partecipare al monitoraggio ambulatoriale continuo del ritmo cardiaco a lungo termine per valutare l'onere della FA ricorrente subclinica. Saranno arruolati circa 100 pazienti.