Uzavření ouška levé síně chirurgickým zákrokem-2 (LAACS-2)

Cíl:

Celkovým cílem projektu je poskytovat celoživotní ochranu před poškozením mozku souvisejícím s fibrilací síní pacientům, kteří podstoupí otevřenou operaci srdce.

Pozadí:

Tvorba trombů v ouška levé síně (LAA) během fibrilace síní (AF) může vyvolat mrtvici, (zkráceno - odkazy 1-14) Hypotéza vyšetřovatelů je, že systematické uzavírání LAA, kromě plánované operace na otevřeném srdci, může snížit mozkovou embolii způsobenou tvorbou trombu v levé síni. Vyšetřovatelé provedli studii LAACS (clinicaltrial.gov NCT02378116) k testování této hypotézy, která je první randomizovanou studií, která ukazuje ochranný účinek uzavření LAA během operace proti ischemickému poškození mozku, což je otázka, která byla ve vědecké komunitě dychtivě hledána. 1-3 Výsledky studie LAACS prokazují přínos včetně klinicky významných cévních mozkových příhod a tichých infarktů, 15 s 5 (5 %) primárními příhodami ve skupině LAACS a 14 (16 %) v kontrolní skupině (poměr rizik 0,3; 95 % CI: 0,1-0,8, p=0,02). Přesto byl do LAACS randomizován omezený počet pacientů (N 187), z nichž 141 postup dodržovalo. Očekávaně nebyly rozdíly u mrtvice významné. Proto, ačkoli jsou povzbudivé, výsledky by měly být prokázány ve větší studii, než bude možné doporučit systematické uzavření LAA jako rutinní postup během operace na otevřeném srdci. Hlavním účelem LAACS2 je poskytnout důkazy na podporu nebo nepodporu takového postupu.

Metody:

Cílovou populací jsou pacienti starší 18 let, kteří čekají na první operaci na otevřeném srdci. Výzkumníci navrhují projekt jako otevřenou, paralelní studii, kde budou pacienti randomizováni k uzavření LAA, navíc k plánované otevřené operaci srdce. LAA zůstane otevřená v kontrolní skupině.

Začlenění a randomizace:

Pacienti jsou identifikováni mezi doporučeními na hrudní chirurgii na příslušných odděleních a před přijetím obdrží písemné informace a telefonicky kontaktováni. K účasti budou pozváni pacienti s předchozí diagnózou FS i bez něj. Kritéria pro zařazení a vyloučení (viz „způsobilost“).

Protože použití antikoagulancií poskytuje ochranu před tvorbou trombu, budou pacienti stratifikováni podle průběžného užívání antikoagulační medikace, což zahrnuje pacienty s plánovanou mechanickou náhradou chlopně, v blocích po 16 pacientech randomizovaných 1:1 v každé vrstvě.

Kromě uzavření LAA nebo kontroly budou pacienti řízeni podle obecné praxe, bez omezení preferovaného užívání léků pro kontrolu rytmu nebo konverzních postupů.

Způsob uzavření LAA:

Postup LAACS se rutinně provádí u pacientů podstupujících peroperační ablaci FS během CABG a operací chlopní. Nedostatečné uzavření LAA je nicméně hlavním problémem, protože neúplné uzavření může být dokonce škodlivé3. V souladu s tím experimentální 16,17 a klinické studie 18,19 podporují účinnost uzavření LAA pomocí klipového zařízení spíše než jedinou suturou 2,19,20. Předklinické studie používající zařízení AtriClip mají úplnou okluzi alespoň po dobu prvních 90 dnů po výkonu 18,21. Proto je standardním postupem pro uzavření LAA ve studii LAACS 2 použití zařízení AtriClip (AtriCure Inc., West Chester, Ohio, USA).

Vzorky tkání, krve a moči:

Během operace se všem pacientům odebere biopsie z oušku pravé síně (přibližně 3 g) a u pacientů s nepokračujícím LAACS z LAA (přibližně 1 g). Dále se během operace odebere přibližně 15 ml žilní krve a 30 ml moči.

Všechny vzorky jsou okamžitě zmrazeny v kapalném dusíku a transportovány na suchém ledu do mrazáku -80 °C. Vzorky budou analyzovány po odebrání posledního vzorku.

Následovat:

Účastníci budou sledováni po dobu nejméně dvou let, až do konce studie. Sledování je založeno na každoročním kontaktu s nemocničními záznamy pacientů a telefonickém kontaktu, pokud nejsou k dispozici lékařské záznamy.

Prvních 10 účastníků v každém místě bude pozváno k účasti na zobrazovací studii, jeden rok po operaci, aby se posoudila kvalita uzávěru. Zobrazování bude prováděno echokardiografií jícnu nebo počítačovou tomografií, podle zobrazovacích zařízení dostupných na místě.

Všichni pacienti se začátkem FS po operaci, před propuštěním, u kterých nebyla do konce prvního roku sledování zaznamenána recidiva FS, budou pozváni k dlouhodobému kontinuálnímu ambulantnímu monitorování srdečního rytmu (Holter pro alespoň sedm dní).

Pacienti mohou odmítnout účast na dalším zobrazování a Holterově monitorování a zůstat ve studii pro sledování.

Kromě toho se požaduje, aby místa provedla ekvivalentní zobrazení srdce u pacientů, kteří podstoupili uzávěr ouška levé síně a prodělali mrtvici, aby se vyhodnotila úplnost uzávěru LAA.

Definice AF a recidivy AF:

Nástup FS ve dnech následujících po operaci až do propuštění, zjištěný v klinických podmínkách, je považován za "peroperační FS". Recidiva FS zjištěná během prvních tří měsíců po operaci je považována za „časnou recidivu“ a recidiva po třech měsících po operaci zjištěná v klinických podmínkách se považuje za „pozdní recidivu“. U pacientů podstupujících Holterovo monitorování ve studii bude výskyt FS po dobu 30 sekund nebo déle považován za diagnostický pro recidivu FS.

Výpočet výkonu pro primární cílovou cévní mozkovou příhodu a menší cévní mozkovou příhodu (přechodná cerebrální ischemie):

Cévní mozková příhoda má incidenci 1–5 % v letech po operaci srdce 7,22–24. Chang a kol. shromážděné údaje ze studií porovnávajících výsledky po PCI a CABG (ze studií SYNTAX, BEST a PRECOMBAT), které poskytují odhad 3,7% incidence cévní mozkové příhody v prvních třech letech po koronárním bypassu 25. Ve studii LAACS byla incidence cévní mozkové příhody 3,2 % (3 z n 64) u pacientů, kteří podstoupili chirurgické uzavření LAA, zatímco u kontrolních pacientů, u kterých zůstala LAA otevřená, byla incidence cévní mozkové příhody 11,3 % (8 v n 77) po 3. ,6 medián sledování. Nerandomizovaná studie uvádí 33% snížení rizika tromboembolických příhod.

K dosažení odpovídajícího snížení ve studii LAACS s hladinou významnosti 0,05 a 90% mocninou během tří let by bylo nutné zahrnout 600 pacientů do každé skupiny (vypočteno ručně a pomocí webových kalkulátorů www.biomath.info/power /chsq.htm, www.dssresearch.com, a www.optimizely.com ).

Relativní snížení rizika o 60 % s uzavřením LAA jsme považovali za přijatelné. Ve vyváženém návrhu (1:1), s aproximací chí-kvadrát (porovnání dvou nezávislých binomických poměrů) s hladinou oboustranné významnosti 0,05 a mocninou 90 % a dvouletou dobou pozorování je potřebná velikost vzorku 1302. Zahrnujeme 10% míru „odpadnutí“, protože neočekávané intraoperační nálezy mohou přimět chirurgy k odchýlení se od přidělené léčby a primárním výsledkem je smrt jako konkurenční riziko. Celkem by mělo být randomizováno 1 500 pacientů.

Po dvou letech sledování 39 (651*6,0 %) a 16 (651*2,4 %) primární události se očekávají v kontrolních a LAA uzavřených skupinách. Studie může být prodloužena, pokud se po dvou letech sledování nevyskytlo 55 primárních příhod.

Řídící výbor rozhodne, zda by studie měla pokračovat v zařazování, pokud před zahrnutím 1 500 pacientů došlo k více než 55 příhodám. Stejně tak komise rozhodne, zda zvýšit počet zařazených pacientů, pokud se po dvou letech sledování posledního randomizovaného pacienta vyskytlo méně než 55 primárních příhod.

Výpočet výkonu pro poškození postupu LAACS:

Neúplné uzavření LAA může způsobit trombogennější povrch než přirozený povrch LAA.2,19,20 Relativní riziko cévní mozkové příhody související s neúplným uzávěrem LAA bylo odhadováno mezi 10 až 25 % ve srovnání s těmi s úplným uzávěrem LAA.13,35 V souladu s tím mohou vyšetřovatelé vyhodnotit, zda se ekvivalentní problém vyskytuje ve studii LAACS2, včetně 359 až 1455 pacientů ve studii LAACS2, s 90% silou a hladinou významnosti 0,05. Proto 2000 pacientů, které zkoušející plánují zahrnout, jak je vypočteno pro primární cílový parametr, by mělo stačit k vyhodnocení možného poškození postupu.

Předem specifikované podstudie Podstudie wavECG využívá předoperační elektrokardiogram Myovista (HeartScienc-es, Southlake, Texas, USA) k diagnostice diastolické dysfunkce u po sobě jdoucích pacientů a vyhodnotí, zda tyto indexy mohou zlepšit současné predikční modely (1) pooperační FS a (2) pooperační mrtvice včetně TIA. Předpokládaných 300 pacientů bude zapsáno.

Podstudie biomarkerů vyhodnotí vzorky krve, moči a síňové tkáně u podskupiny pacientů za účelem prozkoumání systémových známek síňové kardiomyopatie spojené s rozvojem (1) pooperační FS a (2) pooperační cévní mozkové příhody, včetně TIA. Předpokládaných 75 pacientů bude zapsáno.

Zobrazovací podstudie vyhodnotí kvalitu uzávěrů LAA v podskupině deseti po sobě jdoucích pacientů z každého pracoviště s využitím echokardiografie, CT nebo MRI podle dostupnosti zobrazovacích zařízení. Kromě toho se doporučuje zobrazovací kontrola uzávěrů LAA u pacientů s uzávěrem LAA, u nichž se rozvine ischemická cévní mozková příhoda, včetně TIA. Zapsáno bude předpokládaných 50 pacientů.

Holterova podstudie bude provedena u pacientů s nově vzniklou FS od operace až do propuštění au těch, u kterých nebyla zaznamenána další epizoda FS blížícím se konci sledování. Pacienti z vybraných pracovišť budou pozváni k dlouhodobému kontinuálnímu ambulantnímu monitorování srdečního rytmu za účelem posouzení zátěže subklinické recidivující FS. Předpokládaných 100 pacientů bude zapsáno.