Venstre forkammer vedhæng lukning ved kirurgi-2 (LAACS-2)

Sigte:

Det overordnede formål med projektet er at yde livslang beskyttelse mod hjerneskader relateret til atrieflimren til patienter, der gennemgår åben hjerteoperation.

Baggrund:

Dannelse af tromber i venstre atrium appendage (LAA) under atrieflimren (AF) kan fremkalde slagtilfælde, (forkortet - referencer 1-14) Investigators hypotese er, at systematisk lukning af LAA, udover planlagt åben hjerteoperation, kan reducere cerebrale embolier afledt af trombedannelse i venstre atrium. Efterforskerne udførte LAACS-undersøgelsen (clinicaltrial.gov NCT02378116) for at teste denne hypotese, som er den første randomiserede undersøgelse, der viser en beskyttende effekt af lukning af LAA under operation, mod iskæmisk skade på hjernen, et spørgsmål, der ivrigt er blevet søgt i det videnskabelige samfund. 1-3 Resultaterne af LAACS-studiet viser en fordel, herunder klinisk signifikant slagtilfælde og stille infarkter, 15 med 5 (5 %) primære hændelser i LAACS-gruppen og 14 (16 %) i kontrolgruppen (Hazard ratio 0,3; 95 % CI: 0,1-0,8, p=0,02). Ikke desto mindre blev et begrænset antal patienter randomiseret i LAACS (N 187), hvoraf 141 fulgte proceduren. Forventet var forskelle på slagtilfælde ikke signifikante. Derfor bør resultaterne, selvom de er opmuntrende, bevises i et større forsøg, før en systematisk lukning af LAA kan anbefales som en rutineprocedure under åben hjertekirurgi. Hovedformålet med LAACS2 er at fremlægge beviser til støtte for eller ej en sådan procedure.

Metoder:

Målgruppen er patienter over 18 år, som venter på deres første gangs åben hjerteoperation. Efterforskerne designer projektet som et åbent, parallelt studie, hvor patienter vil blive randomiseret til lukning af LAA, foruden planlagt åben hjerteoperation. LAA vil forblive åben i kontrolgruppen.

Inklusion og randomisering:

Patienter identificeres blandt henvisninger til thoraxkirurgi på de respektive afdelinger og vil inden indlæggelse modtage skriftlig information og kontaktes telefonisk. Både patienter med og uden tidligere diagnose AF vil blive inviteret til at deltage. For inklusions- og eksklusionskriterier (se "berettigelse").

Da brug af antikoagulanter giver beskyttelse mod trombedannelse, vil patienterne blive stratificeret ved løbende brug af antikoagulerende medicin, som omfatter patienter med planlagt mekanisk klapudskiftning, i blokke af 16 patienter randomiseret 1:1 i hvert strata.

Ud over lukning af LAA eller kontrol vil patienter blive behandlet i overensstemmelse med almen praksis uden begrænsninger på den foretrukne brug af medicin til rytmekontrol eller konverteringsprocedurer.

Metode til LAA-lukning:

LAACS-proceduren udføres rutinemæssigt på patienter, der gennemgår per-operativ ablation for AF under CABG og ventiloperationer. Ikke desto mindre giver en utilstrækkelig lukning af LAA stor bekymring, da en ufuldstændig lukning endda kan være skadelig3. I overensstemmelse hermed understøtter eksperimentelle 16,17 og kliniske undersøgelser 18,19 effektiviteten af ​​lukning af LAA med en clipsanordning frem for en enkelt sutur 2,19,20. Prækliniske undersøgelser med AtriClip-enheden har fuldstændig okklusion, i det mindste, i de første 90 dage efter proceduren 18,21. Derfor bruger standardproceduren for LAA-lukning i LAACS 2-forsøget AtriClip-enheder (AtriCure Inc., West Chester, Ohio, USA).

Vævs-, blod- og urinprøver:

Under operationen udtages en biopsi fra det højre atrielle vedhæng (ca. 3 g) fra alle patienter og fra LAA (ca. 1 g), hvis patienter er igangværende LAACS. Endvidere udtages ca. 15 ml veneblod og 30 ml urin under operationen.

Alle prøver fryses straks i flydende nitrogen og transporteres på tøris til en -80 °C fryser. Prøver vil blive analyseret, når den sidste prøve er blevet udtaget.

Opfølgning:

Deltagerne vil blive fulgt i mindst to år, indtil undersøgelsens afslutning. Opfølgningen er baseret på årlig kontakt med patienternes sygehusjournal og telefonisk kontakt, hvis journal ikke er tilgængelig.

De første 10 deltagere på hvert sted vil blive inviteret til at deltage i en billeddiagnostisk undersøgelse, et år efter operationen, for at vurdere kvaliteten af ​​lukningen. Billeddannelse vil være esophagus ekkokardiografi eller en computertomografi scanning, i henhold til de billedbehandlingsfaciliteter, der er tilgængelige på stedet.

Alle patienter med AF-debut efter operationen, før udskrivelsen, hvor der ikke er registreret tilbagefald af AF ved udgangen af ​​det første års opfølgning, vil blive inviteret til at deltage i langtidskontinuerlig ambulatorisk hjerterytmemonitorering (Holter for mindst syv dage).

Patienter kan afvise at deltage i den yderligere billeddannelse og Holter-monitorering og forblive i undersøgelsen til opfølgning.

Derudover anmodes steder om at udføre tilsvarende billeddannelse af hjertet på patienter, der har gennemgået lukning af det venstre atrielle vedhæng og oplevet slagtilfælde for at evaluere fuldstændigheden af ​​LAA-lukningen.

Definition af AF og gentagelse af AF:

AF-debut i dagene efter operationen, indtil udskrivelsen, påvist i kliniske omgivelser, betragtes som "per-operativ AF". Gentagelse af AF påvist i løbet af de første tre måneder efter operationen betragtes som "tidlig recidiv" og recidiv ud over tre måneder efter operationen påvist i kliniske omgivelser betragtes som "sen recidiv". Hos patienter, der gennemgår Holter-monitorering i undersøgelsen, vil forekomsten af ​​AF i 30 sekunder eller længere blive betragtet som diagnostisk for gentagelse af AF.

Effektberegning for primært endepunkt slagtilfælde og mindre slagtilfælde (forbigående cerebral iskæmi):

Slagtilfælde har en forekomst på 1-5% i årene efter hjerteoperation 7,22-24. Chang et al. samlede data fra undersøgelser, der sammenligner resultater efter PCI og CABG (fra SYNTAX-, BEST- og PRECOMBAT-forsøgene), som giver et estimat på 3,7 % forekomst af slagtilfælde i de første tre år efter koronare bypass-operationer 25. I LAACS-studiet var forekomsten af ​​slagtilfælde 3,2 % (3 af n 64) hos patienter, der gennemgik kirurgisk lukning af LAA, mens forekomsten af ​​slagtilfælde hos kontrolpatienter, hvor LAA forblev åbne, var 11,3 % (8 ud af n 77) efter 3 ,6 median opfølgning. En ikke-randomiseret undersøgelse rapporterede en risikoreduktion på 33 % af tromboemboliske hændelser.

For at opnå en tilsvarende reduktion i LAACS forsøget, med et signifikansniveau på 0,05 og 90 % effekt, over tre år, ville det være nødvendigt at inkludere 600 patienter i hver gruppe (beregnet manuelt og ved hjælp af webberegnere www.biomath.info/power /chsq.htm, www.dssresearch.com, og www.optimizely.com ).

Vi anså en relativ risikoreduktion på 60 % med LAA-lukning som plausibel. I et afbalanceret design (1:1), med en Chi-kvadrat tilnærmelse (der sammenligner to uafhængige binomiale proportioner) med et tosidet signifikansniveau på 0,05 og en potens på 90 % og to års observationstid, er den nødvendige stikprøvestørrelse 1302. Vi inkluderer en 'frafaldsrate' på 10 %, da uventede intraoperative fund kan få kirurger til at afvige fra den tildelte behandling, og det primære resultat er underlagt døden som en konkurrerende risiko. I alt skal 1.500 patienter randomiseres.

Efter to års opfølgning var 39 (651*6,0%) og 16 (651*2,4%) primære hændelser forventes i henholdsvis kontrol- og LAA-lukningsgruppen. Forsøget kan forlænges, hvis der ikke er indtruffet 55 primære hændelser efter to års opfølgning.

Styregruppen vil beslutte, om forsøget skal fortsætte indskrivningen, hvis der er sket mere end 55 hændelser, før 1500 patienter er inkluderet. Ligeledes vil udvalget tage stilling til, om antallet af inkluderede patienter skal øges, hvis der er sket mindre end 55 primære hændelser, efter at den sidste randomiserede patient er fulgt i to år.

Effektberegning for skade ved LAACS-proceduren:

Ufuldstændig LAA-lukning kan give en mere trombogen overflade end den medfødte LAA-overflade.2,19,20 Den relative risiko for slagtilfælde relateret til ufuldstændig LAA-lukning er blevet estimeret mellem 10 og 25 % sammenlignet med dem med fuldstændig LAA-lukning.13,35 I overensstemmelse hermed kan efterforskerne vurdere, om der opstår et tilsvarende problem i LAACS2, inklusive mellem 359 til 1455 patienter i LAACS2-undersøgelsen, med en 90% effekt og et signifikansniveau på 0,05. Derfor bør de 2000 patienter, som efterforskerne planlægger at inkludere, som beregnet for det primære endepunkt, være tilstrækkelige til at vurdere den mulige skade ved proceduren.

Præspecificerede delstudier wavECG-substudiet anvender et præoperativt Myovista elektrokardiogram (HeartScienc-es, Southlake, Texas, USA) til at diagnosticere diastolisk dysfunktion hos konsekutive patienter og vil evaluere, om disse indekser kan forbedre nuværende forudsigelsesmodeller for (1) postoperativ AF og (2) postoperativ AF. slagtilfælde inklusive TIA. Der forventes tilmeldt 300 patienter.

Biomarkør-substudiet vil evaluere blod-, urin- og atrielle vævsprøver i en undergruppe af patienter for at udforske systemiske tegn på atriel kardiomyopati forbundet med udviklingen af ​​(1) postoperativ AF og (2) postoperativ slagtilfælde, inklusive TIA. Der forventes indskrevet 75 patienter.

Billeddiagnostiske understudier vil evaluere kvaliteten af ​​LAA-lukninger i en undergruppe på ti på hinanden følgende patienter fra hvert sted ved hjælp af ekkokardiografi, CT eller MR i henhold til tilgængeligheden af ​​billedbehandlingsfaciliteter. Desuden anbefales billeddiagnostisk kontrol af LAA-lukninger til patienter med LAA-lukning, der udvikler iskæmisk slagtilfælde, inklusive TIA. Der forventes tilmeldt 50 patienter.

Holter-delstudiet vil blive udført på patienter med nyopstået AF fra operation til udskrivelse, og hvor endnu en episode af AF ikke er blevet registreret, der nærmer sig slutningen af ​​opfølgningen. Patienter fra udvalgte steder vil blive inviteret til at deltage i langvarig kontinuerlig ambulatorisk hjerterytmemonitorering for at vurdere byrden af ​​subklinisk tilbagevendende AF. Der forventes indskrevet 100 patienter.