Cierre del apéndice auricular izquierdo mediante cirugía-2 (LAACS-2)

Apuntar:

El objetivo general del proyecto es proporcionar protección de por vida contra el daño cerebral relacionado con la fibrilación auricular a los pacientes que se someten a una cirugía a corazón abierto.

Fondo:

La formación de trombos en la orejuela de la aurícula izquierda (LAA) durante la fibrilación auricular (FA) puede provocar accidentes cerebrovasculares (abreviado - referencias 1-14) La hipótesis de los investigadores es que el cierre sistemático de la OAI, además de la cirugía a corazón abierto planificada, puede reducir las embolias cerebrales derivadas de la formación de trombos en la aurícula izquierda. Los investigadores realizaron el estudio LAACS (clinicaltrial.gov NCT02378116) para probar esta hipótesis, que es el primer estudio aleatorizado que muestra un efecto protector del cierre de la LAA durante la cirugía, contra el daño isquémico del cerebro, una pregunta que ha sido buscada con entusiasmo en la comunidad científica. 1-3 Los resultados del ensayo LAACS demuestran un beneficio que incluye accidentes cerebrovasculares clínicamente significativos e infartos silenciosos, 15 con 5 (5 %) eventos primarios en el grupo LAACS y 14 (16 %) en el grupo de control (Hazard ratio 0,3; 95 % IC: 0,1-0,8, p=0,02). Sin embargo, se aleatorizó un número limitado de pacientes en LAACS (N 187), de los cuales 141 siguieron el procedimiento. Como era de esperar, las diferencias en el accidente cerebrovascular no fueron significativas. Por lo tanto, aunque alentadores, los resultados deben probarse en un ensayo más grande, antes de que se pueda recomendar un cierre sistemático de la OAI como procedimiento de rutina durante la cirugía a corazón abierto. El objetivo principal de LAACS2 es proporcionar evidencia para respaldar o no dicho procedimiento.

Métodos:

La población diana es la de pacientes mayores de 18 años, que esperan su primera cirugía a corazón abierto. Los investigadores diseñaron el proyecto como un estudio abierto y paralelo en el que los pacientes se asignarán aleatoriamente al cierre de la LAA, además de la cirugía a corazón abierto planificada. La LAA permanecerá abierta en el grupo de control.

Inclusión y aleatorización:

Los pacientes son identificados entre los referidos para cirugía torácica en los respectivos departamentos y recibirán información por escrito y contacto telefónico previo a su ingreso. Se invitará a participar a pacientes con y sin diagnóstico previo de FA. Para los criterios de inclusión y exclusión (ver 'elegibilidad').

Dado que el uso de anticoagulantes brinda protección contra la formación de trombos, los pacientes se estratificarán según el uso continuo de medicamentos anticoagulantes, que incluye pacientes con reemplazo de válvula mecánica planificada, en bloques de 16 pacientes aleatorizados 1:1 en cada estrato.

Más allá del cierre de la LAA o el control, los pacientes serán manejados de acuerdo con la práctica general, sin restricciones sobre el uso preferido de medicamentos para el control del ritmo o procedimientos de conversión.

Método de cierre de LAA:

El procedimiento LAACS se lleva a cabo de forma rutinaria en pacientes que se someten a una ablación preoperatoria por FA durante las operaciones de CABG y válvulas. Sin embargo, el cierre insuficiente de la LAA es motivo de gran preocupación, ya que un cierre incompleto puede incluso ser perjudicial3. En consecuencia, los estudios experimentales 16,17 y clínicos 18,19 respaldan la eficacia del cierre de la LAA con un dispositivo de clip en lugar de una sola sutura 2,19,20. Los estudios preclínicos que utilizan el dispositivo AtriClip tienen oclusión completa, al menos, durante los primeros 90 días posteriores al procedimiento 18,21. Por lo tanto, el procedimiento estándar para el cierre de la LAA en el ensayo LAACS 2 es el uso de dispositivos AtriClip (AtriCure Inc., West Chester, Ohio, EE. UU.).

Muestras de tejido, sangre y orina:

Durante la operación, se toma una biopsia del apéndice auricular derecho (aproximadamente 3 g) de todos los pacientes y de la LAA (aproximadamente 1 g) si los pacientes no reciben LAACS. Además, durante la cirugía se extraen aproximadamente 15 ml de sangre venosa y 30 ml de orina.

Todas las muestras se congelan inmediatamente en nitrógeno líquido y se transportan en hielo seco a un congelador de -80 °C. Las muestras se analizarán cuando se haya extraído la última muestra.

Hacer un seguimiento:

Los participantes serán seguidos durante al menos dos años, hasta el final del estudio. El seguimiento se basa en el contacto anual con los registros hospitalarios de los pacientes y el contacto telefónico, si los registros médicos no están disponibles.

Los primeros 10 participantes de cada sitio serán invitados a participar en un estudio de imagen, un año después de la operación, para evaluar la calidad del cierre. Las imágenes serán una ecocardiografía del esófago o una tomografía computarizada, de acuerdo con las instalaciones de imágenes disponibles en el sitio.

Todos los pacientes con FA de inicio después de la operación, antes del alta, en los que no se haya registrado recurrencia de la FA al final del primer año de seguimiento, serán invitados a participar en monitorización continua ambulatoria del ritmo cardíaco a largo plazo (Holter para al menos siete días).

Los pacientes pueden negarse a participar en las imágenes adicionales y la monitorización Holter y permanecer en el estudio para el seguimiento.

Además, se solicita a los sitios que realicen imágenes equivalentes del corazón en pacientes que se han sometido al cierre de la orejuela auricular izquierda y han sufrido accidentes cerebrovasculares, para evaluar la integridad del cierre de la LAA.

Definición de FA y recurrencia de FA:

El inicio de la FA en los días posteriores a la operación, hasta el alta, detectados en entornos clínicos se consideran "FA peroperatoria". La recurrencia de la FA detectada durante los primeros tres meses después de la operación se considera "recurrencia temprana" y la recurrencia más allá de los tres meses después de la operación detectada en entornos clínicos se considera "recurrencia tardía". En los pacientes sometidos a monitorización Holter en el estudio, la aparición de FA durante 30 segundos o más se considerará diagnóstica de recurrencia de FA.

Cálculo de potencia para el punto final primario de accidente cerebrovascular y accidente cerebrovascular menor (isquemia cerebral transitoria):

El ictus tiene una incidencia del 1-5% en los años posteriores a la cirugía cardiaca 7,22-24. Chang et al. datos agrupados de estudios que comparan los resultados después de PCI y CABG (de los ensayos SYNTAX, BEST y PRECOMBAT), que proporciona una estimación del 3,7% de incidencia de accidente cerebrovascular en los primeros tres años después de las operaciones de by-pass coronario 25. En el estudio LAACS, la incidencia de accidente cerebrovascular fue del 3,2 % (3 de n 64) en pacientes que se sometieron al cierre quirúrgico de la LAA, mientras que en los pacientes de control en los que la LAA permaneció abierta, la incidencia de accidente cerebrovascular fue del 11,3 % (8 en n 77) después de 3 ,6 mediana de seguimiento. Un estudio no aleatorizado informó una reducción del riesgo de eventos tromboembólicos del 33 %.

Para lograr una reducción correspondiente en el ensayo LAACS, con un nivel de significancia de 0,05 y un poder del 90%, durante tres años, sería necesario incluir 600 pacientes en cada grupo (calculado manualmente y usando calculadoras web www.biomath.info/power /chsq.htm, www.dssresearch.com, y www.optimizely.com ).

Consideramos plausible una reducción del riesgo relativo del 60 % con el cierre de LAA. En un diseño balanceado (1:1), con una aproximación Chi-cuadrado (comparando dos proporciones binomiales independientes) con un nivel de significación bilateral de 0.05 y una potencia del 90%, y dos años de tiempo de observación, el tamaño de muestra necesario es 1302. Incluimos una tasa de "abandono" del 10%, ya que los hallazgos intraoperatorios inesperados pueden hacer que los cirujanos se desvíen del tratamiento asignado, y el resultado primario está sujeto a la muerte como un riesgo competitivo. En total, se deben aleatorizar 1.500 pacientes.

Después de dos años de seguimiento, 39 (651*6,0%) y 16 (651*2,4%) se esperan eventos primarios en los grupos de control y de cierre de LAA, respectivamente. El ensayo puede extenderse si no se han producido 55 eventos primarios después de dos años de seguimiento.

El comité directivo decidirá si el ensayo debe continuar con la inscripción si se han producido más de 55 eventos antes de que se hayan incluido 1500 pacientes. Asimismo, el comité decidirá si se aumenta el número de pacientes incluidos si se han producido menos de 55 eventos primarios después de dos años de seguimiento del último paciente aleatorizado.

Cálculo de potencia por daño del procedimiento LAACS:

El cierre incompleto de la LAA puede generar una superficie más trombogénica que la superficie innata de la LAA.2,19,20 El riesgo relativo de accidente cerebrovascular relacionado con el cierre incompleto de la OAI se ha estimado entre un 10 y un 25 % en comparación con aquellos con cierre completo de la OAI.13,35 En consecuencia, los investigadores pueden evaluar si ocurre un problema equivalente en el LAACS2, incluidos entre 359 y 1455 pacientes en el estudio LAACS2, con una potencia del 90 % y un nivel de significancia de 0,05. Por lo tanto, los 2000 pacientes que los investigadores planean incluir, calculados para el criterio principal de valoración, deberían ser suficientes para evaluar el posible daño del procedimiento.

Subestudios preespecificados El subestudio wavECG utiliza un electrocardiograma preoperatorio Myovista (HeartScienc-es, Southlake, Texas, EE. UU.) para diagnosticar la disfunción diastólica en pacientes consecutivos y evaluará si estos índices pueden mejorar los modelos de predicción actuales de (1) FA posoperatoria y (2) ictus incluyendo AIT. Se anticipa que se inscribirán 300 pacientes.

El subestudio de biomarcadores evaluará muestras de sangre, orina y tejido auricular en un subgrupo de pacientes para explorar signos sistémicos de miocardiopatía auricular asociados con el desarrollo de (1) FA posoperatoria y (2) accidente cerebrovascular posoperatorio, incluido AIT. Se anticipa que se inscribirán 75 pacientes.

Los subestudios de imágenes evaluarán la calidad de los cierres de LAA en un subgrupo de diez pacientes consecutivos de cada sitio utilizando ecocardiografía, tomografía computarizada o resonancia magnética de acuerdo con la disponibilidad de instalaciones de imágenes. Además, se recomienda el control por imágenes de los cierres de la OI en pacientes con cierre de la OI que desarrollen un accidente cerebrovascular isquémico, incluido el AIT. Se inscribirán 50 pacientes anticipados.

El subestudio Holter se realizará en pacientes con FA de nueva aparición desde la cirugía hasta el alta y en los que no se haya registrado otro episodio de FA al acercarse el final del seguimiento. Se invitará a los pacientes de sitios seleccionados a participar en un monitoreo ambulatorio continuo del ritmo cardíaco a largo plazo para evaluar la carga de la fibrilación auricular recurrente subclínica. Se anticipa que se inscribirán 100 pacientes.