Stängning av vänster förmaksbihang genom kirurgi-2 (LAACS-2)

Syfte:

Det övergripande syftet med projektet är att ge livslångt skydd mot hjärnskador relaterade till förmaksflimmer, till patienter som genomgår en öppen hjärtoperation.

Bakgrund:

Bildning av tromber i vänster förmaksbihang (LAA) vid förmaksflimmer (AF) kan provocera fram stroke, (förkortad - referens 1-14) Utredarnas hypotes är att systematisk stängning av LAA, utöver planerad öppen hjärtkirurgi, kan minska cerebrala embolier som härrör från trombbildning i vänster förmak. Utredarna utförde LAACS-studien (clinicaltrial.gov NCT02378116) för att testa denna hypotes, som är den första randomiserade studien som visar en skyddande effekt av stängning av LAA under operation, mot ischemisk skada i hjärnan, en fråga som ivrigt har sökts i det vetenskapliga samfundet. 1-3 Resultaten av LAACS-studien visar en fördel inklusive klinisk signifikant stroke och tysta infarkter, 15 med 5 (5 %) primära händelser i LAACS-gruppen och 14 (16 %) i kontrollgruppen (Hazard ratio 0,3; 95 % CI: 0,1-0,8, p=0,02). Ändå randomiserades ett begränsat antal patienter i LAACS (N 187) av vilka 141 följde proceduren. Förväntat var skillnaderna vid stroke inte signifikanta. Följaktligen, även om det är uppmuntrande, bör resultaten bevisas i ett större försök, innan en systematisk stängning av LAA kan rekommenderas som ett rutinförfarande under öppen hjärtkirurgi. Huvudsyftet med LAACS2 är att tillhandahålla bevis som stöder eller inte ett sådant förfarande.

Metoder:

Målgruppen är patienter äldre än 18 år som väntar på sin första hjärtoperation. Utredarna utformar projektet som en öppen, parallell studie där patienter kommer att randomiseras till stängning av LAA, förutom planerad öppen hjärtkirurgi. LAA kommer att förbli öppen i kontrollgruppen.

Inkludering och randomisering:

Patienter identifieras bland remisser för bröstkorgskirurgi på respektive avdelning och kommer att få skriftlig information och kontaktas per telefon inför intagningen. Både patienter med och utan tidigare diagnos av AF kommer att bjudas in att delta. För inkluderings- och uteslutningskriterier (se "behörighet").

Eftersom användning av antikoagulantia ger skydd mot trombbildning kommer patienterna att stratifieras genom kontinuerlig användning av antikoagulantia, vilket inkluderar patienter med planerat mekaniskt klaffbyte, i block om 16 patienter randomiserade 1:1 i varje strata.

Utöver stängning av LAA eller kontroll kommer patienter att hanteras i enlighet med allmän praxis, utan restriktioner för den föredragna användningen av mediciner för rytmkontroll eller konverteringsprocedurer.

Metod för LAA-stängning:

LAACS-proceduren utförs rutinmässigt på patienter som genomgår peroperativ ablation för AF under CABG och ventiloperationer. Icke desto mindre är otillräcklig stängning av LAA ett stort problem, eftersom en ofullständig stängning till och med kan vara skadlig3. Följaktligen stödjer experimentella 16,17 och kliniska studier 18,19 effektiviteten av förslutning av LAA med en klämma snarare än en enda sutur 2,19,20. Prekliniska studier med AtriClip-enheten har fullständig ocklusion, åtminstone under de första 90 dagarna efter proceduren 18,21. Därför använder standardproceduren för LAA-stängning i LAACS 2-studien AtriClip-enheter (AtriCure Inc., West Chester, Ohio, USA).

Vävnads-, blod- och urinprov:

Under operationen tas en biopsi från höger förmaksbihang (ca 3 g) från alla patienter och från LAA (cirka 1 g) om patienter är pågående LAACS. Dessutom tappas cirka 15 ml venöst blod och 30 ml urin under operationen.

Alla prover fryses omedelbart i flytande kväve och transporteras på torris till en -80 °C frys. Proverna kommer att analyseras när det sista provet har tagits.

Uppföljning:

Deltagarna kommer att följas i minst två år fram till slutet av studien. Uppföljning baseras på årlig kontakt med patienternas sjukhusjournaler och telefonkontakt, om journaler saknas.

De första 10 deltagarna på varje plats kommer att bjudas in att delta i en bildstudie, ett år efter operationen, för att bedöma kvaliteten på stängningen. Avbildning kommer att vara esofagus ekokardiografi eller en datortomografi skanning, enligt de avbildningsmöjligheter som finns på platsen.

Alla patienter med AF-debut efter operationen, före utskrivning, där det inte har registrerats återfall av AF vid slutet av det första året av uppföljningen kommer att bjudas in att delta i långvarig kontinuerlig ambulatorisk hjärtrytmövervakning (Holter för minst sju dagar).

Patienter kan avböja att delta i den ytterligare bildbehandlingen och Holter-övervakningen och stanna kvar i studien för uppföljning.

Dessutom uppmanas platser att utföra likvärdig avbildning av hjärtat på patienter som har genomgått stängning av det vänstra förmakets bihang och upplevt stroke, för att utvärdera fullständigheten av LAA-förslutningen.

Definition av AF och återkommande AF:

AF-debut under dagarna efter operationen, fram till utskrivning, upptäckt i kliniska miljöer betraktas som "peroperativ AF". Återfall av AF som upptäcks under de första tre månaderna efter operationen betraktas som "tidigt återfall" och återfall längre än tre månader efter operationen som upptäckts i kliniska miljöer betraktas som "sena återfall". Hos patienter som genomgår Holter-övervakning i studien kommer förekomsten av AF i 30 sekunder eller längre att anses vara diagnostisk för återfall av AF.

Effektberäkning för primär endpoint stroke och mindre stroke (övergående cerebral ischemi):

Stroke har en incidens på 1-5% under åren efter hjärtoperation 7,22-24. Chang et al. poolade data från studier som jämförde resultat efter PCI och CABG (från SYNTAX, BEST och PRECOMBAT-studierna), vilket ger en uppskattning av 3,7 % incidens av stroke under de första tre åren efter koronar bypass-operationer 25. I LAACS-studien var incidensen av stroke 3,2 % (3 av n 64) hos patienter som genomgick kirurgisk stängning av LAA, medan hos kontrollpatienter där LAA förblev öppen var strokeincidensen 11,3 % (8 av n 77) efter 3 ,6 medianuppföljning. En icke-randomiserad studie rapporterade en 33% riskreduktion av tromboemboliska händelser.

För att uppnå en motsvarande minskning av LAACS-studien, med en signifikansnivå på 0,05 och 90 % effekt, över tre år, skulle det vara nödvändigt att inkludera 600 patienter i varje grupp (beräknat manuellt och med webbräknare www.biomath.info/power /chsq.htm, www.dssresearch.com, och www.optimizely.com ).

Vi ansåg en relativ riskminskning på 60 % med LAA-stängning rimlig. I en balanserad design (1:1), med en chi-kvadratapproximation (som jämför två oberoende binomiska proportioner) med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 och en potens på 90 %, och två års observationstid, är den urvalsstorlek som behövs 1302. Vi inkluderar en "bortfallsfrekvens" på 10 %, eftersom oväntade intraoperativa fynd kan få kirurger att avvika från den tilldelade behandlingen, och det primära resultatet är föremål för dödsfall som en konkurrerande risk. Totalt ska 1 500 patienter randomiseras.

Efter två års uppföljning, 39 (651*6,0%) och 16 (651*2,4%) primära händelser förväntas i kontroll- respektive LAA-stängningsgruppen. Rättegången kan förlängas om 55 primära händelser inte har inträffat efter två års uppföljning.

Styrgruppen kommer att besluta om prövningen ska fortsätta registreringen om fler än 55 händelser har inträffat innan 1500 patienter har inkluderats. Likaså kommer nämnden att besluta om antalet inkluderade patienter ska utökas om färre än 55 primärhändelser har inträffat efter att den sista randomiserade patienten följts i två år.

Effektberäkning för skada av LAACS-proceduren:

Ofullständig LAA-förslutning kan ge en mer trombogen yta än den medfödda LAA-ytan.2,19,20 Den relativa risken för stroke relaterad till ofullständig LAA-stängning har uppskattats till mellan 10 till 25 % jämfört med de med fullständig LAA-stängning.13,35 Följaktligen kan utredarna utvärdera om ett likvärdigt problem förekommer i LAACS2, inklusive mellan 359 till 1455 patienter i LAACS2-studien, med en effekt på 90 % och en signifikansnivå på 0,05. Därför bör de 2000 patienter som utredarna planerar att inkludera, som beräknat för den primära effektmåttet, räcka för att utvärdera den möjliga skadan av proceduren.

Fördefinierade delstudier WavECG-substudien använder ett preoperativt Myovista elektrokardiogram (HeartScienc-es, Southlake, Texas, USA) för att diagnostisera diastolisk dysfunktion hos på varandra följande patienter och kommer att utvärdera om dessa index kan förbättra nuvarande prediktionsmodeller för (1) postoperativ AF och (2) postoperativ AF. stroke inklusive TIA. Förväntade 300 patienter kommer att skrivas in.

Biomarkörsubstudien kommer att utvärdera blod-, urin- och förmaksvävnadsprover i en undergrupp av patienter för att utforska systemiska tecken på förmakskardiomyopati associerade med utvecklingen av (1) postoperativ AF och (2) postoperativ stroke, inklusive TIA. Man räknar med att 75 patienter kommer att registreras.

Avbildningsunderstudierna kommer att utvärdera kvaliteten på LAA-förslutningar i en undergrupp av tio på varandra följande patienter från varje plats med hjälp av ekokardiografi, CT eller MRI beroende på tillgängligheten av bildbehandlingsanläggningar. Dessutom rekommenderas bildkontroll av LAA-förslutningar hos patienter med LAA-förslutning som utvecklar ischemisk stroke, inklusive TIA. Man räknar med att 50 patienter kommer att registreras.

Holter-delstudien kommer att genomföras på patienter med nystartad AF från operation till utskrivning och där ytterligare en episod av AF inte har registrerats närmar sig slutet av uppföljningen. Patienter från utvalda platser kommer att bjudas in att delta i långvarig kontinuerlig ambulatorisk hjärtrytmövervakning för att bedöma bördan av subklinisk återkommande AF. Man räknar med att 100 patienter kommer att skrivas in.