Venstre atrievedheng lukkes ved kirurgi-2 (LAACS-2)

Mål:

Det overordnede målet med prosjektet er å gi livslang beskyttelse mot hjerneskade relatert til atrieflimmer, til pasienter som gjennomgår åpen hjerteoperasjon.

Bakgrunn:

Dannelse av tromber i venstre atrium appendage (LAA) under atrieflimmer (AF) kan provosere hjerneslag, (forkortet - referanser 1-14) Utforskerens hypotese er at systematisk lukking av LAA, i tillegg til planlagt åpen hjertekirurgi, kan redusere cerebrale emboli som stammer fra trombedannelse i venstre atrium. Etterforskerne utførte LAACS-studien (clinicaltrial.gov NCT02378116) for å teste denne hypotesen, som er den første randomiserte studien som viser en beskyttende effekt av lukking av LAA under kirurgi, mot iskemisk skade på hjernen, et spørsmål som har vært ivrig ettersøkt i det vitenskapelige miljøet. 1-3 Resultatene av LAACS-studien viser en fordel inkludert klinisk signifikant hjerneslag og stille infarkter, 15 med 5 (5 %) primære hendelser i LAACS-gruppen og 14 (16 %) i kontrollgruppen (Hazard ratio 0,3; 95 % KI: 0,1-0,8, p=0,02). Likevel ble et begrenset antall pasienter randomisert i LAACS (N 187) hvorav 141 fulgte prosedyren. Forventet var forskjeller på hjerneslag ikke signifikante. Derfor, selv om det er oppmuntrende, bør resultatene bevises i et større forsøk, før en systematisk lukking av LAA kan anbefales som en rutineprosedyre under åpen hjertekirurgi. Hovedformålet med LAACS2 er å fremskaffe bevis for å støtte eller ikke en slik prosedyre.

Metoder:

Målgruppen er pasienter over 18 år som venter på første gangs åpen hjerteoperasjon. Etterforskerne designer prosjektet som en åpen, parallell studie der pasienter vil bli randomisert til lukking av LAA, i tillegg til planlagt åpen hjertekirurgi. LAA vil forbli åpen i kontrollgruppen.

Inkludering og randomisering:

Pasienter identifiseres blant henvisninger til thoraxkirurgi på de respektive avdelingene og vil motta skriftlig informasjon og kontaktes på telefon før innleggelse. Både pasienter med og uten tidligere diagnose av AF vil bli invitert til å delta. For inkluderings- og eksklusjonskriterier (se "kvalifisering").

Siden bruk av antikoagulanter gir beskyttelse mot trombedannelse, vil pasientene stratifiseres ved løpende bruk av antikoagulerende medisiner, som inkluderer pasienter med planlagt mekanisk klaffeutskifting, i blokker på 16 pasienter randomisert 1:1 i hvert strata.

Utover lukking av LAA eller kontroll, vil pasienter bli administrert i henhold til generell praksis, uten restriksjoner på foretrukket bruk av medisiner for rytmekontroll, eller konverteringsprosedyrer.

Metode for LAA-lukking:

LAACS-prosedyren utføres rutinemessig på pasienter som gjennomgår peroperativ ablasjon for AF under CABG og ventiloperasjoner. Ikke desto mindre er utilstrekkelig stenging av LAA av stor bekymring, ettersom en ufullstendig stenging kan til og med være skadelig3. Følgelig støtter eksperimentelle 16,17 og kliniske studier 18,19 effektiviteten av lukking av LAA med en klemanordning i stedet for en enkelt sutur 2,19,20. Prekliniske studier som bruker AtriClip-enheten har fullstendig okklusjon, minst de første 90 dagene etter prosedyren 18,21. Derfor bruker standardprosedyren for LAA-lukking i LAACS 2-studien AtriClip-enheter (AtriCure Inc., West Chester, Ohio, USA).

Vevs-, blod- og urinprøver:

Under operasjonen tas en biopsi fra høyre atrie vedheng (ca. 3 g) fra alle pasienter, og fra LAA (ca. 1 g) hvis pasienter er ugående LAACS. Videre trekkes omtrent 15 ml veneblod og 30 ml urin under operasjonen.

Alle prøver fryses umiddelbart i flytende nitrogen og transporteres på tørris til en -80 °C fryser. Prøver vil bli analysert når siste prøve er tatt.

Følge opp:

Deltakerne vil bli fulgt i minst to år, frem til studiens slutt. Oppfølgingen er basert på årlig kontakt med pasientenes sykehusjournal og telefonkontakt dersom journal ikke er tilgjengelig.

De første 10 deltakerne på hvert sted vil bli invitert til å delta i en bildestudie, ett år etter operasjonen, for å vurdere kvaliteten på stengingen. Avbildning vil være esophagus ekkokardiografi eller en datatomografisk skanning, i henhold til bildebehandlingsfasilitetene som er tilgjengelige på stedet.

Alle pasienter med AF-debut etter operasjonen, før utskrivning, hvor det ikke er registrert tilbakefall av AF ved slutten av første års oppfølging vil bli invitert til å delta i langtidskontinuerlig ambulatorisk hjerterytmeovervåking (Holter for minst syv dager).

Pasienter kan avslå å delta i tilleggsbilde- og Holter-overvåkingen og forbli i studien for oppfølging.

I tillegg blir nettsteder bedt om å utføre tilsvarende bildediagnostikk av hjertet på pasienter som har gjennomgått lukking av venstre atrievedheng og opplevd slag, for å evaluere fullstendigheten av LAA-lukkingen.

Definisjon av AF og gjentakelse av AF:

AF-utbrudd i dagene etter operasjonen, frem til utskrivning, oppdaget i kliniske omgivelser regnes som "peroperativ AF". Residiv av AF oppdaget i løpet av de første tre månedene etter operasjonen regnes som "tidlig tilbakefall" og tilbakefall utover tre måneder etter operasjonen oppdaget i kliniske omgivelser regnes som "sen residiv". Hos pasienter som gjennomgår Holter-overvåking i studien, vil forekomsten av AF i 30 sekunder eller lenger anses som diagnostisk for tilbakefall av AF.

Effektberegning for primært endepunktslag og mindre slag (forbigående cerebral iskemi):

Hjerneslag har en forekomst på 1-5 % i årene etter hjerteoperasjon 7,22-24. Chang et al. samlet data fra studier som sammenligner resultater etter PCI og CABG (fra SYNTAX, BEST og PRECOMBAT-studiene), som gir et estimat på 3,7 % forekomst av hjerneslag i de første tre årene etter koronar bypass-operasjoner 25. I LAACS-studien var forekomsten av hjerneslag 3,2 % (3 av n 64) hos pasienter som gjennomgikk kirurgisk lukking av LAA, mens hos kontrollpasienter der LAA forble åpen, var slagforekomsten 11,3 % (8 i n 77) etter 3 ,6 median oppfølging. En ikke-randomisert studie rapporterte en 33 % risikoreduksjon for tromboemboliske hendelser.

For å oppnå en tilsvarende reduksjon i LAACS-studien, med et signifikansnivå på 0,05 og 90 % effekt, over tre år, vil det være nødvendig å inkludere 600 pasienter i hver gruppe (beregnet manuelt og ved hjelp av nettkalkulatorer www.biomath.info/power /chsq.htm, www.dssresearch.com, og www.optimizely.com ).

Vi anså en relativ risikoreduksjon på 60 % med LAA-lukking som plausibel. I en balansert design (1:1), med en chi-kvadrat-tilnærming (som sammenligner to uavhengige binomiale proporsjoner) med et tosidig signifikansnivå på 0,05 og potens på 90 %, og to års observasjonstid, er prøvestørrelsen som trengs 1302. Vi inkluderer en "frafallsrate" på 10 %, da uventede intraoperative funn kan få kirurger til å avvike fra den tildelte behandlingen, og det primære utfallet er gjenstand for død som en konkurrerende risiko. Totalt bør 1500 pasienter randomiseres.

Etter to års oppfølging, 39 (651*6,0 %) og 16 (651*2,4 %) primære hendelser forventes i henholdsvis kontroll- og LAA-lukkingsgruppen. Forsøket kan forlenges dersom 55 primærhendelser ikke har inntruffet etter to års oppfølging.

Styringsgruppen vil avgjøre om studien skal fortsette registreringen dersom det har skjedd mer enn 55 hendelser før 1500 pasienter er inkludert. Likeledes vil utvalget ta stilling til om det skal økes antall inkluderte pasienter dersom det har inntruffet mindre enn 55 primærhendelser etter at siste randomiserte pasient har blitt fulgt i to år.

Effektberegning for skade av LAACS-prosedyren:

Ufullstendig LAA-lukking kan gi en mer trombogen overflate enn den medfødte LAA-overflaten.2,19,20 Den relative risikoen for hjerneslag relatert til ufullstendig LAA-lukking har blitt estimert mellom 10 til 25 % sammenlignet med de med fullstendig LAA-lukking.13,35 Følgelig kan etterforskerne vurdere om et tilsvarende problem oppstår i LAACS2, inkludert mellom 359 til 1455 pasienter i LAACS2-studien, med en 90 % kraft og et signifikansnivå på 0,05. Derfor bør de 2000 pasientene etterforskerne planlegger å inkludere, beregnet for det primære endepunktet, være tilstrekkelig til å evaluere den mulige skaden av prosedyren.

Prespesifiserte delstudier WavECG-substudien bruker et preoperativt Myovista elektrokardiogram (HeartScienc-es, Southlake, Texas, USA) for å diagnostisere diastolisk dysfunksjon hos påfølgende pasienter og vil evaluere om disse indeksene kan forbedre gjeldende prediksjonsmodeller for (1) postoperativ AF og (2) postoperativ AF. hjerneslag inkludert TIA. Det forventes at 300 pasienter vil bli registrert.

Biomarkør-substudien vil evaluere blod-, urin- og atrievevsprøver i en undergruppe av pasienter for å utforske systemiske tegn på atriell kardiomyopati assosiert med utvikling av (1) postoperativ AF og (2) postoperativ hjerneslag, inkludert TIA. Det forventes at 75 pasienter vil bli registrert.

Avbildningsunderstudiene vil evaluere kvaliteten på LAA-lukkinger i en undergruppe på ti påfølgende pasienter fra hvert sted ved bruk av ekkokardiografi, CT eller MR i henhold til tilgjengeligheten av bildebehandlingsfasiliteter. I tillegg anbefales bildekontroll av LAA-lukkinger hos pasienter med LAA-lukking som utvikler iskemisk hjerneslag, inkludert TIA. Det forventes at 50 pasienter vil bli registrert.

Holter-delstudien vil bli utført på pasienter med nyoppstått AF fra operasjon til utskrivning og hvor det ikke er registrert en ny episode med AF som nærmer seg slutten av oppfølgingen. Pasienter fra utvalgte steder vil bli invitert til å delta i langsiktig kontinuerlig ambulatorisk hjerterytmeovervåking for å vurdere byrden av subklinisk tilbakevendende AF. Det forventes at 100 pasienter vil bli registrert.