進行性または転移性固形腫瘍悪性腫瘍患者における AZD5363 + オラパリブ + デュルバルマブの第 I 相試験 (MEDIPAC)

包含基準:

1. すべての患者は、現地の機関のガイドラインに従ってインフォームド コンセントに署名する必要があります。
2. 年齢 >= 21
3. -組織学的に確認された進行性または転移性固形腫瘍で、研究登録時に進行性疾患の放射線学的証拠があり、少なくとも2つの測定可能な病変があり、それ以上の従来の治療の恩恵を受ける可能性は低いと考えられる、または標準的な治療法が利用できない。 任意ではありますが、実行可能で安全な場合、研究者は、登録された患者から連続的な腫瘍生検を取得するためにあらゆる努力を払う必要があります。
4. そのようなサンプルが分析を可能にするのに十分な量で存在する場合、アーカイブされた腫瘍組織ブロック（または少なくとも10枚の新しくカットされた未染色のスライド）の提供
5. 任意の数の以前の化学療法レジメンが許可され、生物学的製剤が含まれる場合があります
6. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0〜1;

7. 患者は、研究治療の2週間以内に適切な骨髄機能と臓器機能を持っている必要があります。

   • -次のように定義された適切な血液機能：

     (i) 用量漸増段階で血小板 >= 100 x 109/L、(ii) ヘモグロビン >= 6.21 mmol/L または 10 g/dL、(iii) ANC >= 1.5 x 109/L、(iv) WBC >= 3.0×109/L。 最大 5% の偏差が許容されます。 輸血および成長因子は、研究の前および全体を通して許可されています。

   • 肝機能：ビリルビンが正常上限の1.5倍未満（ULN）、ALTおよびASTがULNの2.5倍未満。 肝転移のある患者の場合、ALT および AST < 5 倍の ULN が許可されます。 最大 10% の偏差が許容されます。
   • 十分な腎機能: Cockcroft and Gault の式を使用して計算された >= 60 mL/min の推定クレアチニンクリアランス: (140-年齢) • 質量 (kg)/(72 • クレアチニン mg/dL);女性の場合は0.85倍。
   • -アミラーゼおよびリパーゼ <= 1.5 x ULN;
   • -アルカリホスファターゼ制限<= 2.5 x ULN（肝臓にがんが関与している患者の場合は<= 5 x ULN）;
   • -国際正常化比（INR）（抗凝固療法を受けていない場合）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）<= 1.5 x ULN;
   • 正常な TSH と ACTH

8. 避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠可能な女性は、スクリーニング時から少なくとも2つの非常に効果的な避妊方法を使用しなければならず、デュルバルマブ+任意の薬物の組み合わせの最終投与後180日間、そのような予防策を使用し続けることに同意する必要があります治療またはデュルバルマブ単剤療法の最後の投与から90日後。 女性患者の非滅菌男性パートナーは、この期間中、男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 薬物治療の全期間と薬物のウォッシュアウト期間中、性行為に従事しないことは許容される慣行です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。 また、女性被験者は、この期間中、授乳を控える必要があります。 受け入れ可能な避妊方法は以下のとおりです。

   • 経口、注射または移植によるホルモン避妊法の確立された使用。
   • 子宮内器具または子宮内システムの留置。
   • バリア避妊法: コンドームまたは閉塞キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬。
   • 男性パートナーの不妊手術（精管切除後の精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を添付）。
   • 真の禁欲

   • AZD5363 がホルモン避妊薬の代謝に影響を与える能力を持っているかどうかは知られていないため、ホルモン避妊薬をバリア避妊法と組み合わせて使用​​するか、患者が次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠を持っている必要があります。ふるい分け：

     • 閉経後：すべての外因性ホルモン治療の中止後、50 歳以上で少なくとも 12 か月間無月経であると定義されます。
     • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的滅菌の文書化。ただし、卵管結紮は除く
9. 出産の可能性のある女性パートナーと性的に活発な未避妊男性は、スクリーニングからデュルバルマブ + 任意の薬物併用療法の最終投与後 180 日まで、または最終投与後 90 日まで、男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。デュルバルマブ単剤療法。 性行為を行わないことは、許容される慣行です。ただし、時折の禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。 男性患者は避妊のバリア法を使用する必要があり、試験中および試験薬の最終投与後 180 日間は精子提供を控える必要があります。 父親の子供を希望する男性患者は、研究治療の開始前に精子サンプルの凍結を手配するようにアドバイスする必要があります。 授乳中の女性も試験参加から除外されます。
10. 登録時に、患者が以前に治療を受けていた場合、大手術または放射線療法から少なくとも 4 週間経過している必要があります。生物学的製剤を含む他の以前の抗がん療法から4週間。 患者は、脱毛症と神経障害を除いて、治療関連のイベントから<= G1まで回復している必要があります（<= G2で十分）.
11. -平均余命が12週間を超える
12. 体重が30kg以上ある患者
13. -以前にチェックポイント阻害剤またはPARP阻害剤の単剤療法で治療された患者 研究は許可されます

除外基準:

1. -研究者の意見では、適切な治療で適切に制御できない、またはこの治療に耐える患者の能力を損なう重大な医学的疾患の患者;
2. -放射線（測定可能な疾患の領域外の骨への計画的または進行中の緩和放射線を除く）<=治験薬の初回投与開始の3週間前

3. -AZD5363または一致するプラセボの最初の投与から30日以内に治験薬（IP）を使用した別の臨床研究への参加。次のいずれかによる治療：

   • -研究治療の最初の投与から6週間以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンC
   • -試験治療の最初の投与から30日以内の以前の臨床試験からの治験薬または治験薬（以前のPD-1 / PD-L1の場合は<= 4週間）
   • -研究治療の初回投与から3週間以内の他の化学療法、免疫療法、または抗がん剤、許可されている前立腺がん患者の医学的去勢のためのLHRH類似体によるホルモン療法を除く
   • -CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤または基質またはCYP2D6の基質 研究治療の最初の投与の2週間前（セントジョンズワートの場合は3週間）
4. -3つ以上の降圧薬でコントロールされていない高血圧またはコントロールされた高血圧（<140/90）

5. -次のいずれかで定義されるグルコース代謝の臨床的に重大な異常：

   o I型糖尿病

   o 空腹時血漿グルコース [空腹時とは、少なくとも 8 時間カロリーを摂取しないことと定義されます]: (i) 2 型糖尿病の既存の診断を受けていない患者の場合、>= 7.0mmol/L (126 mg/dL) (ii) ) >= 9.3 mmol/L (167mg/dL) 2型糖尿病の既往診断がある患者 (iii) グリコシル化ヘモグロビン (HbA1C) >= 8.0% (63.9 ミリモル/モル)。 (iv) 日常的な糖尿病の管理と制御のためのインスリンまたは 2 つ以上の経口血糖降下薬の必要性

6. 過去28日以内の大手術

7. -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例、大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

   • 白斑または脱毛症の被験者
   • -甲状腺機能低下症（例、橋本症候群後）の被験者 ホルモン補充で安定
   • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
   • -過去5年間に活動性疾患のない被験者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
   • -食事のみで管理されているセリアック病の被験者

8. 以下の心臓基準のいずれか：

   • 平均静止補正 QT 間隔 (QTc) > 470 ミリ秒 3 つの連続した心電図から得られました。
   • 安静時心電図のリズム、伝導または形態における臨床的に重要な異常、例えば、完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロック
   • QTc延長のリスクまたは心不全、低カリウム血症、トルサード・ド・ポアントの可能性、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、40歳未満の原因不明の突然死などの不整脈イベントのリスクを高める要因QT間隔を延長することが知られている薬。
   • -過去6か月間の次の手順または状態の経験：冠動脈バイパス移植片、血管形成術、血管ステント、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全 NYHAグレード> = 2。
   • コントロールされていない低血圧 - SBP <90 mmHg および/または DBP <50 mmHg。
   • -心エコー図（または心エコー図が実行できない場合、または決定的でない場合はMUGAスキャン）で測定された、正常または<50％の施設範囲外の心臓駆出率（LVEF）部位の正常の下限を下回る左心室駆出率（LVEF） .
9. -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、既知の免疫不全症候群、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患（間質性肺疾患の病歴も除外されます）、深刻な-下痢に関連する慢性的な胃腸の状態、または精神疾患/研究要件への準拠を制限する社会的状況、AEの発生リスクを大幅に増加させる、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
10. ディップスティック分析でタンパク尿3+または>500mg/24時間
11. ナトリウムまたはカリウム濃度 > CTCAE v4.1 グレード 1

12. -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射）
    • プレドニゾンまたはその等価物の<<10 mg/日>>を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
    • 過敏反応の前投薬としてのステロイド（例，CTスキャンの前投薬）
13. -妊娠中または授乳中の女性被験者、または生殖能力のある男性または女性被験者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を採用する意思がない。
14. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
15. 同種臓器移植の歴史
16. -結核の以前の臨床診断の既知の歴史
17. -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です
18. 血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全;
19. 抗生物質の全身投与を必要とする、臨床的に不安定で活動性の感染症;
20. -同時がん（非黒色腫皮膚がんまたは子宮頸部の上皮内がんを除く）、ただし、完全な寛解を除き、その疾患のすべての治療を最低3年間中止;
21. 胃腸管に重大な疾患または閉塞がある患者、吸収不良、制御不能な嘔吐または下痢、または経口薬を飲み込めない患者。
22. 治療を妨げる可能性のある深刻な精神医学的または医学的状態の患者。
23. MDS/AMLの既往歴のある患者
24. ワルファリンまたはワルファリン誘導体による治療用量の抗凝固療法が必要です。 ただし、低分子量ヘパリン（LMWH）による治療は許可されています。
25. -無症候性でない限り、脳転移または脊髄圧迫があり、研究に参加する前の少なくとも1か月間、ステロイドおよび抗けいれん薬で治療され、安定している
26. -承認済みまたは治験中の抗がん治療薬との同時治療;
27. -研究に参加する前の30日以内に弱毒生ワクチンの受領