Studio di fase I su AZD5363 + Olaparib + Durvalumab in pazienti con tumori maligni solidi avanzati o metastatici (MEDIPAC)

Criterio di inclusione:

1. Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato in conformità con le linee guida istituzionali locali.
2. Età >= 21
3. - Tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente che presentano evidenza radiologica di malattia progressiva all'ingresso nello studio e almeno 2 lesioni misurabili, che si ritiene improbabile possano trarre beneficio da un'ulteriore terapia convenzionale o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard. Sebbene facoltativo, ove praticabile e sicuro, lo sperimentatore dovrebbe compiere ogni sforzo per ottenere biopsie tumorali seriali dai pazienti arruolati.
4. Fornitura di un blocco di tessuto tumorale archiviato (o almeno 10 vetrini non colorati appena tagliati) laddove tali campioni esistano in una quantità sufficiente per consentire l'analisi
5. Sarà consentito qualsiasi numero di regimi chemioterapici precedenti e possono includere farmaci biologici
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1;

7. - I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi entro 2 settimane dal trattamento in studio;

   • Adeguata funzione ematologica definita come:

     (i) piastrine >= 100 x 109/L nella fase di incremento della dose, (ii) emoglobina >= 6,21 mmol/L o 10 g/dL, (iii) ANC >= 1,5 x 109/L, (iv) WBC >= 3,0 x 109/L. È tollerata una deviazione fino al 5%. Le trasfusioni e i fattori di crescita sono consentiti prima e durante lo studio.

   • Funzionalità epatica: bilirubina < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), ALT e AST < 2,5 volte ULN. Per i pazienti con metastasi epatiche è consentito ALT e AST < 5 volte ULN. È accettabile una deviazione fino al 10%.
   • Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina stimata >= 60 mL/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault: (140-Età) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina.
   • Amilasi e lipasi <= 1,5 x ULN;
   • Limite della fosfatasi alcalina <= 2,5 x ULN (<= 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del cancro);
   • Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) (se non in terapia anticoagulante) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) <= 1,5 x ULN;
   • TSH e ACTH normali

8. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 2 metodi contraccettivi altamente efficaci dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + qualsiasi combinazione di farmaci terapia o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia. I partner maschi non sterilizzati di una paziente donna devono usare preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata del trattamento farmacologico e del periodo di sospensione dalla droga è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Anche i soggetti di sesso femminile dovrebbero astenersi dall'allattare durante questo periodo. I metodi contraccettivi accettabili sono i seguenti:

   • Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati.
   • Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino.
   • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.
   • Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato).
   • La vera astinenza

   • Non è noto se AZD5363 abbia la capacità di influenzare il metabolismo dei contraccettivi ormonali, pertanto anche la contraccezione ormonale deve essere combinata con un metodo contraccettivo di barriera o le pazienti devono dimostrare di non essere potenzialmente fertili soddisfacendo uno dei seguenti criteri a selezione:

     • Post-menopausa: definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
     • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube
9. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dallo screening fino a 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di durvalumab + qualsiasi terapia di combinazione di farmaci o 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di durvalumab in monoterapia. Non impegnarsi in attività sessuali è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi di barriera e astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I pazienti di sesso maschile che desiderano avere figli devono essere avvisati di provvedere al congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio del trattamento in studio. Anche le donne che allattano sono escluse dall'ingresso nello studio.
10. Al momento della registrazione, se il paziente ha avuto un trattamento precedente, devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore o dalla radioterapia; quattro settimane da qualsiasi altra precedente terapia antitumorale, compresi i farmaci biologici. I pazienti devono essersi ripresi dagli eventi correlati al trattamento a <= G1 con l'eccezione di alopecia e neuropatia (<= G2 sufficiente).
11. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
12. I pazienti devono pesare almeno 30 kg
13. I pazienti precedentemente trattati con monoterapia con inibitore del punto di controllo o inibitore di PARP saranno ammessi allo studio

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con malattia medica significativa che, a parere dello sperimentatore, non può essere adeguatamente controllata con una terapia appropriata o comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare questa terapia;
2. Radiazioni (ad eccezione delle radiazioni palliative pianificate o in corso all'osso al di fuori della regione della malattia misurabile) <= 3 settimane prima dell'inizio della prima dose del farmaco in studio

3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale (IP) entro 30 giorni dalla prima dose di AZD5363 o placebo corrispondente.Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti:

   • Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
   • Eventuali agenti sperimentali o farmaci in studio da uno studio clinico precedente entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio (<= 4 settimane per PD-1/PD-L1 precedente)
   • Qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia o agenti antitumorali entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione della terapia ormonale con analoghi dell'LHRH per la castrazione medica in pazienti con carcinoma della prostata, che sono consentiti
   • Potenti inibitori o induttori o substrati del CYP3A4 o substrati del CYP2D6 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni)
4. Ipertensione non controllata o ipertensione controllata (<140/90) con più di 3 agenti antipertensivi

5. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

   o Diabete mellito di tipo I

   o Glicemia plasmatica a digiuno [il digiuno è definito come assenza di apporto calorico per almeno 8 ore]: (i) >= 7,0mmol/L (126 mg/dL) per quei pazienti senza una diagnosi preesistente di diabete mellito di tipo 2 (ii ) >= 9,3 mmol/L (167 mg/dL) per quei pazienti con una diagnosi preesistente di diabete mellito di tipo 2 (iii) Emoglobina glicosilata (HbA1C) >=8,0% (63,9 mmol/mol). (iv) Necessità di insulina o più di due farmaci ipoglicemizzanti orali per la gestione e il controllo di routine del diabete

6. Intervento chirurgico maggiore negli ultimi 28 giorni

7. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Soggetti con vitiligine o alopecia
   • Soggetti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con sostituzione ormonale
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   • Possono essere inclusi soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo previa consultazione con il medico dello studio
   • Soggetti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

8. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec ottenuto da 3 ECG consecutivi.
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di terzo grado
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, potenziale torsione di punta, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età o qualsiasi concomitante farmaco noto per prolungare l'intervallo QT.
   • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass dell'arteria coronaria, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia Grado NYHA> = 2.
   • Ipotensione incontrollata - PAS <90 mmHg e/o PAD <50 mmHg.
   • Frazione di eiezione cardiaca al di fuori dell'intervallo istituzionale del normale o <50% (qualunque sia il più alto) misurata mediante ecocardiogramma (o scansione MUGA se un ecocardiogramma non può essere eseguito o non è conclusivo). Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore del normale per il sito .
9. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, sindrome da immunodeficienza nota, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale (sarà esclusa anche la storia di malattia polmonare interstiziale), malattia grave condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
10. Proteinuria 3+ all'analisi con dipstick o >500 mg/24 ore
11. Livelli di sodio o potassio > CTCAE v4.1 grado 1

12. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)
13. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
14. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
15. Storia del trapianto d'organo allogenico
16. Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
17. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
18. Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale;
19. Infezione attiva clinicamente instabile che richiede antibiotici sistemici;
20. Cancro concomitante (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ della cervice), a meno che non sia in completa remissione e senza alcuna terapia per quella malattia per un minimo di 3 anni;
21. Pazienti con tratto gastrointestinale significativamente malato o ostruito, malassorbimento, vomito o diarrea incontrollata o incapacità di deglutire farmaci per via orale.
22. Pazienti con gravi condizioni psichiatriche o mediche che potrebbero interferire con il trattamento.
23. Pazienti con precedente MDS/AML
24. Richiedere dosi terapeutiche di anticoagulanti con warfarin o derivati ​​del warfarin. Tuttavia, è consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare (LMWH).
25. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili senza steroidi e anticonvulsivanti per almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio
26. Terapia concomitante con terapie antitumorali approvate o sperimentali;
27. Ricezione della vaccinazione vivo attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio