Estudio de fase I de AZD5363 + Olaparib + Durvalumab en pacientes con tumores malignos sólidos avanzados o metastásicos (MEDIPAC)

Criterios de inclusión:

1. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado de acuerdo con las pautas institucionales locales.
2. Edad >= 21
3. Tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológicamente que tienen evidencia radiológica de enfermedad progresiva al ingresar al estudio y al menos 2 lesiones medibles, que se considera poco probable que se beneficien de una terapia convencional adicional, o para los cuales no hay una terapia estándar disponible. Aunque es opcional, cuando sea factible y seguro, el investigador debe hacer todo lo posible para obtener biopsias seriadas del tumor de los pacientes inscritos.
4. Suministro de un bloque de tejido tumoral archivado (o al menos 10 portaobjetos recién cortados sin teñir) cuando dichas muestras existan en cantidad suficiente para permitir el análisis
5. Se permitirá cualquier número de regímenes de quimioterapia anteriores y puede incluir productos biológicos
6. Estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1;

7. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea y de los órganos dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del estudio;

   • Función hematológica adecuada definida como:

     (i) plaquetas >= 100 x 109/L en la fase de escalada de dosis, (ii) hemoglobina >= 6,21 mmol/L o 10 g/dL, (iii) ANC >= 1,5 x 109/L, (iv) WBC >= 3,0 x 109/L. Se tolera hasta un 5% de desviación. Se permiten transfusiones y factores de crecimiento antes y durante el estudio.

   • Función hepática: bilirrubina < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), ALT y AST < 2,5 veces el LSN. Para pacientes con metástasis hepáticas, se permite ALT y AST < 5 veces el ULN. Se acepta una desviación de hasta el 10 %.
   • Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina estimado >= 60 mL/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault: (140-Edad) • Masa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer.
   • Amilasa y lipasa <= 1,5 x LSN;
   • Límite de fosfatasa alcalina <= 2,5 x ULN (<= 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer);
   • Razón de normalización internacional (INR) (si no está en terapia de anticoagulación) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <= 1,5 x LSN;
   • TSH y ACTH normales

8. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando dichas precauciones durante 180 días después de la última dosis de durvalumab + cualquier combinación de medicamentos. terapia o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia. Las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente femenina deben usar condón masculino más espermicida durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. No participar en actividad sexual durante la duración total del tratamiento de drogas y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los sujetos femeninos también deben abstenerse de amamantar durante este período. Los métodos anticonceptivos aceptables son los siguientes:

   • Uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados.
   • Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino.
   • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.
   • Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado).
   • verdadera abstinencia

   • No se sabe si AZD5363 tiene la capacidad de afectar el metabolismo de los anticonceptivos hormonales, por lo que la anticoncepción hormonal también debe combinarse con un método anticonceptivo de barrera o los pacientes deben tener evidencia de que no pueden tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en poner en pantalla:

     • Posmenopáusica: definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
     • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas
9. Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde la selección hasta 180 días después de recibir la dosis final de durvalumab + cualquier terapia de combinación de medicamentos o 90 días después de recibir la dosis final de monoterapia con durvalumab. No participar en actividades sexuales es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los pacientes varones deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera y abstenerse de donar esperma durante todo el estudio y durante 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Se debe recomendar a los pacientes varones que deseen engendrar hijos que organicen la congelación de las muestras de esperma antes del inicio del tratamiento del estudio. Las mujeres que amamantan también están excluidas de la participación en el estudio.
10. Al momento del registro, si el paciente ha tenido tratamiento previo, debe haber pasado al menos 4 semanas desde una cirugía mayor o radioterapia; cuatro semanas de cualquier otra terapia anticancerígena anterior, incluidos los productos biológicos. Los pacientes deben haberse recuperado de sus eventos relacionados con el tratamiento a <= G1 con la excepción de alopecia y neuropatía (<= G2 suficiente).
11. Esperanza de vida superior a 12 semanas
12. Los pacientes deben pesar al menos 30 kg.
13. Los pacientes tratados previamente con monoterapia con inhibidores de puntos de control o inhibidores de PARP podrán participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con enfermedades médicas significativas que, en opinión del investigador, no pueden controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o comprometerían la capacidad del paciente para tolerar esta terapia;
2. Radiación (excepto radiación paliativa planificada o en curso al hueso fuera de la región de enfermedad medible) <= 3 semanas antes de comenzar la primera dosis del medicamento del estudio

3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación (IP) dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de AZD5363 o placebo correspondiente. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (<= 4 semanas para PD-1/PD-L1 anterior)
   • Cualquier otro agente de quimioterapia, inmunoterapia o anticancerígeno dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto la terapia hormonal con análogos de LHRH para la castración médica en pacientes con cáncer de próstata, que están permitidas.
   • Inhibidores o inductores potentes o sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP2D6 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan)
4. Hipertensión no controlada o hipertensión controlada (<140/90) con más de 3 agentes antihipertensivos

5. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes:

   o Diabetes mellitus tipo I

   o Glucosa plasmática en ayunas [en ayunas se define como ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas]: (i) >= 7,0 mmol/L (126 mg/dL) para aquellos pacientes sin un diagnóstico preexistente de diabetes mellitus tipo 2 (ii) ) >= 9,3 mmol/L (167 mg/dL) para aquellos pacientes con un diagnóstico preexistente de diabetes mellitus tipo 2 (iii) Hemoglobina glicosilada (HbA1C) >=8,0 % (63,9 milimoles/mol). (iv) Requerimiento de insulina o más de dos medicamentos hipoglucemiantes orales para el manejo y control diabético de rutina

6. Procedimiento quirúrgico mayor en los últimos 28 días

7. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Sujetos con vitíligo o alopecia
   • Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Sujetos con enfermedad celíaca controlados solo con dieta

8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 mseg obtenido de 3 ECG consecutivos.
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, potencial de torsades de pointes, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier otro factor concomitante. medicamento conocido por prolongar el intervalo QT.
   • Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA Grado >=2.
   • Hipotensión no controlada - PAS <90 mmHg y/o PAD <50 mmHg.
   • Fracción de eyección cardíaca fuera del rango institucional de normalidad o <50 % (lo que sea mayor) medido por ecocardiograma (o exploración MUGA si no se puede realizar un ecocardiograma o no es concluyente).Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal para el sitio .
9. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, síndrome de inmunodeficiencia conocido, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial (también se excluirá el historial de enfermedad pulmonar intersticial), enfermedad pulmonar intersticial grave afecciones gastrointestinales crónicas asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
10. Proteinuria 3+ en tira reactiva o >500 mg/24 horas
11. Niveles de sodio o potasio > CTCAE v4.1 grado 1

12. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
13. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
14. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
15. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
16. Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
17. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC
18. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal;
19. Infección activa clínicamente inestable que requiere antibióticos sistémicos;
20. Cáncer simultáneo (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que esté en remisión completa y fuera de toda terapia para esa enfermedad durante un mínimo de 3 años;
21. Pacientes con tracto gastrointestinal significativamente enfermo u obstruido, malabsorción, vómitos o diarrea incontrolables o incapacidad para tragar medicamentos orales.
22. Pacientes con condiciones médicas o psiquiátricas graves que podrían interferir con el tratamiento.
23. Pacientes con SMD/LMA previos
24. Requiere dosis terapéuticas de anticoagulación con warfarina o derivados de warfarina. Sin embargo, se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM).
25. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables sin esteroides y anticonvulsivos durante al menos 1 mes antes de ingresar al estudio.
26. Terapia concurrente con terapias contra el cáncer aprobadas o en investigación;
27. Recepción de vacunación viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio